馮淑芬，湯紹輝，張小娟

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種累及胰腺及全身其他器官的危重疾病，病死率高達(dá)20%～40%[1-4]。SAP發(fā)生時，患者處于高能量消耗、高分解代謝及明顯的負(fù)氮平衡狀態(tài)，導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良，對疾病恢復(fù)極為不利。因此，營養(yǎng)支持是SAP綜合治療的重要組成部分，對SAP的轉(zhuǎn)歸有重要影響。營養(yǎng)支持包括全胃腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)和腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)。近年來，多個關(guān)于TPN及EN在SAP中療效的Meta分析顯示，EN較TPN更能改善SAP的病死率、手術(shù)干預(yù)率、胰腺感染率等臨床結(jié)局[5-8]，故作為SAP首選的營養(yǎng)方式已經(jīng)得到普遍認(rèn)可。EN可分為鼻胃管、鼻空腸管、經(jīng)胃造瘺、空腸造瘺等方式，其中鼻空腸管腸內(nèi)營養(yǎng)(nasojejunal enteral nutrition，NJEN)被認(rèn)為是營養(yǎng)支持的最佳途徑，故早期關(guān)于腸內(nèi)營養(yǎng)在SAP中的療效研究主要集中于NJEN，而對鼻胃管腸內(nèi)營養(yǎng)(nasogastric enteral nutrition，NGEN)的研究極少。但NGEN的操作過程較NJEN簡捷、方便[9]，且近年來國外有學(xué)者探討了NGEN在SAP治療中的價值，結(jié)果顯示NGEN對SAP具有與NJEN相似的臨床治療效果[10]，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有鑒于此，本研究通過選擇有關(guān)NGEN治療SAP療效分析的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行Meta分析，以客觀評價其臨床療效與耐受性，為其應(yīng)用提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索外文數(shù)據(jù)庫(1990－2011.10)PubMed、Web of Science and The Cochrane Central Register of Controlled Trials及中文數(shù)據(jù)庫(1978－2011.10)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫等。英文檢索詞包括severe acute pancreatitis，enteral nutrition， nasogastric enteral nutrition，enteral feeding，nasojejunal enteral nutrition，randomized controlled trails；中文檢索詞包括重癥急性胰腺炎、鼻胃管腸內(nèi)營養(yǎng)、鼻空腸管腸內(nèi)營養(yǎng)、隨機對照試驗。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：NGEN與NJEN比較治療SAP的臨床RCT，研究文獻(xiàn)為全文文獻(xiàn)，語種為中文及英文。②研究對象及診斷標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為SAP患者。SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1992年亞特蘭大會議制定的SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性胰腺炎出現(xiàn)胰腺外器官的損傷，包括心、腦、腎、肝功能的損傷或衰竭及局部并發(fā)癥；或Balthazar及Ranson CT診斷標(biāo)準(zhǔn)C級以上；或48h內(nèi)Ranson標(biāo)準(zhǔn)＞3分和(或)APACH Ⅱ＞8分。③干預(yù)措施：試驗組給予NGEN，對照組給予NJEN，其余治療措施兩組均相同。④觀察指標(biāo)：包括感染人數(shù)、多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生率、胰腺膿腫或壞死、病死率、手術(shù)干預(yù)人數(shù)、住院時間、置管的耐受性、營養(yǎng)相關(guān)性并發(fā)癥及脫管情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者中不符合SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)或未行APACH Ⅱ評分者；對照組為非NJEN者。

1.3 原始文獻(xiàn)的篩選 兩個評價員獨立閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，如與本研究相關(guān)且為隨機、對照試驗則仔細(xì)閱讀全文，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行評價。有不同意見則通過討論解決或由第三者判斷。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 主要根據(jù)Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)(總分為5分，3分或以上為高質(zhì)量研究)，并參考Cochrane Reviews Handbook 4.2.2推薦的簡單方法對研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評價，評分詳見表1。

表1 隨機對照研究的方法學(xué)質(zhì)量評價表Tab.1 Methodological quality score of randomized controlled study

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。Meta分析前，先以c2檢驗分析研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P＜0.05時表示有顯著的異質(zhì)性，P＞0.05則表示無異質(zhì)性。若研究間無異質(zhì)性存在即用固定效應(yīng)模型合并；若有異質(zhì)性則采用隨機效應(yīng)模型合并。處理效應(yīng)量用相對危險度(relative risk，RR)或加權(quán)均數(shù)差值(WMD)和95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般情況 通過電子及手工檢索出45篇相關(guān)文獻(xiàn)。閱讀標(biāo)題、摘要，共有39篇文獻(xiàn)因研究目的與本研究不符或為綜述、非對照試驗、基礎(chǔ)研究、相同研究等原因而被排除，余下7篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀全文，共3篇[10-12]符合納入標(biāo)準(zhǔn)而入選。納入的3篇文獻(xiàn)均為外文文獻(xiàn)。研究地點分別為印度、蘇格蘭及印度。納入的研究分別發(fā)表于2005、2006及2011年。共納入研究對象159例，其中退出研究2例(1例因同時診斷為急性粟粒性肺結(jié)核退出研究[10]，另1例因空腸管置管不成功退出[11])，故實際為157例，其中入選NGEN組81例，NJEN組76例?；颊吣挲g范圍為23～74歲。納入研究均進(jìn)行了病因分析，常見病因為酒精、膽石癥、高脂血癥、特發(fā)性等，以酒精和膽石癥為主。納入文獻(xiàn)的基本情況詳見表2。納入的3個研究均觀察了病死率、營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉及疼痛，2個研究[10-11]觀察了脫管情況，2個研究[11-12]觀察了手術(shù)干預(yù)情況、住院時間及感染并發(fā)癥。

表2 納入的臨床試驗基本情況Tab.2 Basic data in the studies included

2.2 方法學(xué)質(zhì)量 各納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評分見表3。隨機方法：均提及隨機方法，2個研究為計算機產(chǎn)生分配序號，1個為應(yīng)用隨機數(shù)字表。盲法：本研究的干預(yù)措施(NGEN vs NJEN)無法施行盲法。失訪、丟失、退出：均報道了失訪、丟失及退出情況。本研究的干預(yù)措施決定了RCT無法施行盲法，故根據(jù)Jadad評分，最高得分只能是3分，而本研究納入文獻(xiàn)的Jadad評分均為3分，故均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 療效分析結(jié)果

2.3.1 NGEN與NJEN對SAP死亡率影響的比較 納入3項RCT，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.64)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，NGEN組死亡率為17.1%，NJEN組為24.0%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.69，95%CI 0.37～1.29，P=0.25，圖1A)。

2.3.2 NGEN與NJEN在手術(shù)干預(yù)情況方面的比較

納入2項RCT[11-12]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.93)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，NGEN組的手術(shù)干預(yù)率為11.3%，NJEN組為5.5%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.09，95%CI 0.55～7.92，P=0.28，圖1B)。

2.3.3 NGEN與NJEN在感染并發(fā)癥方面的比較 納入2項RCT[11-12]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.20)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，NGEN組的感染并發(fā)癥發(fā)生率為36.4%，NJEN組為56.6%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.64，95%CI 0.42～0.99，P=0.04，圖1C)。

2.3.4 NGEN與NJEN在營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉方面的比較

納入3項RCT，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.85)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，NGEN組腹瀉發(fā)生率為13.4%，NJEN組為9.3%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.43，95%CI 0.59～3.45，P=0.43，圖1D)。

2.3.5 NGEN與NJEN在置管脫出率方面的比較 納入2項RCT[11-12]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，NGEN組置管脫出率為4.6%，NJEN組為11.1%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.42，95%CI 0.08～2.17，P=0.30，圖1E)。

2.3.6 NGEN與NJEN在營養(yǎng)相關(guān)性疼痛方面的比較 納入3項RCT，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.50)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，NGEN組的營養(yǎng)相關(guān)性疼痛發(fā)生率為7.3%，NJEN組為8.0%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.94，95%CI 0.32～2.70，P=0.90，圖1F)。

表3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評分Tab.3 Methodological quality score of the studies included

圖1 胃管腸內(nèi)營養(yǎng)與空腸腸內(nèi)營養(yǎng)在重癥胰腺炎治療中的療效及耐受性比較Fig.1 Comparison of NGEN vs NJEN in efficacy and tolerance in the treatment of SAP

3 討 論

胰腺分泌受復(fù)雜的神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)，一般分為頭相、胃相和腸相，其中腸相是調(diào)節(jié)胰腺分泌最重要的時相。蛋白質(zhì)和多肽進(jìn)入十二指腸及近端空腸后，引起小腸黏膜細(xì)胞釋放膽囊收縮素和促胰液素，后兩者刺激胰腺細(xì)胞分泌胰液。一般認(rèn)為，當(dāng)空腸管置于屈氏韌帶以下30～60cm處的空腸時，對胰腺分泌的刺激作用可忽略。因此，目前SAP的營養(yǎng)支持方式絕大多數(shù)采用NJEN，但尚存在一些不足：①技術(shù)操作上有一定難度，一般認(rèn)為鼻空腸管必須置于距屈氏韌帶30～60cm以下的空腸，并需要在內(nèi)鏡或X線輔助下才能完成；②置管成功率差異較大，主要取決于操作者的熟練程度及不同的設(shè)備，因此部分患者可能由于置管不成功而得不到及時的營養(yǎng)支持治療，對患者預(yù)后有較大影響。

自20世紀(jì)80年代開始，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎時胰腺的分泌功能發(fā)生了改變，主要表現(xiàn)為外分泌功能受到抑制[9,13]，即當(dāng)食物經(jīng)過十二指腸甚至胃時，可能對胰腺的分泌功能影響較小。鑒于上述發(fā)現(xiàn)，一些學(xué)者設(shè)計了RCT，探討NGEN在SAP營養(yǎng)支持治療中的價值。到目前為止，總共從文獻(xiàn)中收集到4個RCT[10-12,14]，其中1個[14]是關(guān)于NGEN與TPN的比較研究，另外3個[10-12]則是關(guān)于NGEN與NJEN的對比分析。Jiang等[15]納入3個RCT[10,11,14](1個是NGEN與TPN的比較，另2個是NGEN與NJEN的比較)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，NGEN與傳統(tǒng)營養(yǎng)方式(即TPN和NJEN)在病死率、住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率、多器官功能衰竭發(fā)生率、入住ICU率、手術(shù)干預(yù)率、營養(yǎng)相關(guān)性疼痛及營養(yǎng)相關(guān)性不良事件等方面均無顯著差異。但該論文中納入的Eckerwall等[14]的對照研究，兩組間基線資料存在差異性，且該研究與Kumar等[11]的研究的平均年齡差異較大，兩組分別為71 vs 36歲及68 vs 43歲。Petrov等[16]完成了一個關(guān)于NGEN的系統(tǒng)評價，納入的文獻(xiàn)除Jiang等[15]引用的3個RCT外，還納入了一個非RCT研究[17]，結(jié)果顯示，兩種營養(yǎng)方式在病死率、營養(yǎng)相關(guān)性疼痛、營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉、置管耐受性等方面無顯著差異。但在對Eatock等[10]與Kumar等[11]的研究做Meta分析時，兩者間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)差異，應(yīng)使用固定效應(yīng)模型分析，但他們卻使用了隨機效應(yīng)模型，方法學(xué)上欠妥，雖然對結(jié)果不造成決定性的影響，但對效應(yīng)量及其可信區(qū)間造成一定程度的誤差。由此可見，上述Jiang等[15]及Petrov等[16]的Meta分析結(jié)果的可靠性有待商榷。

本文納入3個高質(zhì)量的RCT(均為NGEN與NJEN比較，且Jadad評分均為3分)，總共納入病例159例。Meta分析結(jié)果顯示：在SAP的治療中，NGEN組在死亡率(RR=0.69，95%CI 0.37～1.29，P=0.25)、手術(shù)干預(yù)率(RR=2.09，95%CI 0.55～7.92，P=0.28)、營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉(RR=1.43，95%CI 0.59～3.45，P=0.43)、置管脫出率(RR=0.42，95%CI 0.08～2.17，P=0.30)及營養(yǎng)相關(guān)性疼痛(RR=0.94，95%CI 0.32～2.70，P=0.90)等方面與NJEN組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而感染并發(fā)癥發(fā)生率(RR=0.64，95%CI 0.42～0.99，P=0.04)NGEN組低于NJEN組，這一點與Jiang等[15]Meta分析的結(jié)果不同，可能與本研究納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高及病例數(shù)較多有關(guān)。NGEN的感染并發(fā)癥發(fā)生率較低，推測可能與其更接近于生理性進(jìn)食方式，參與營養(yǎng)支持的胃腸道面積更廣，從而降低了腸源性感染的風(fēng)險有關(guān)。上述結(jié)果提示，根據(jù)現(xiàn)已發(fā)表的RCT，在SAP的營養(yǎng)支持治療中，NGEN與NJEN具有相似的臨床療效及耐受性，但前者感染并發(fā)癥較后者低，且操作相對簡便，具有取代后者的可能。

但是，本研究仍有一些不足：①由于SAP本身發(fā)病率較低，所以能夠納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)及病例數(shù)均較少，分析時可信區(qū)間較寬，降低了檢驗效能；②納入研究的觀察終點不一致，表現(xiàn)為部分研究觀察終點內(nèi)容較少，致使不能進(jìn)行全面的Meta分析；③納入的Eatock等[10]研究是以Apeche Ⅱ評分＞6分為納入標(biāo)準(zhǔn)的，但平均Apeche Ⅱ評分為10分，故在一定程度上沒有嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。上述不足使本文結(jié)論的可靠性受到一定程度影響。期待有更多高質(zhì)量大樣本的RCT以進(jìn)一步驗證NGEN對SAP治療的有效性與耐受性，為其臨床廣泛應(yīng)用取得可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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