李 香 方 圓 陳文武 馬曼華 李延紅

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 開封 475000

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是指各種血管病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征，血管因素是血管性癡呆不可忽略的重要因素［1］，一旦診斷，預(yù)防已晚。血管認(rèn)知損害（vascular cognitive impairment，VCI）是最近提出的概念，包括三個連續(xù)的階段：非癡呆性血管認(rèn)知障礙（V－CIND）、血管性癡呆（VaD）、混合性癡呆［1］。非癡呆性血管認(rèn)知障礙是認(rèn)知功能下降的最早階段，研究表明隨時間推移和病情發(fā)展，約46%V－CIND患者進(jìn)展為癡呆，如果在這一階段及早干預(yù)，往往可以避免進(jìn)展為癡呆。目前，在臨床上吡拉西坦和天智顆粒常被用于改善VD患者的智能障礙，并具有臨床認(rèn)可的效果。早期治療V－CIND也得到證實，如早期應(yīng)用銀杏葉片、康腦靈膠囊、腦脈泰膠囊等可得到較好的治療效果。本研究通過嚴(yán)格入組V－CIND患者，隨機(jī)分為吡拉西坦組、天智顆粒組和對照組，共治療6個月，用MMSE、ADL、CDT分別對治療前和治療后1個月、6個月3組進(jìn)行評分并比較得分情況，分析藥物起效時間和療效，為臨床V－CIND患者的藥物治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料患者均選自2010－10—2011－12河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的V－CIND患者。隨機(jī)分為天智顆粒組、吡拉西坦組和對照組，每組30例。收集所有入選患者信息，包括性別、年齡、既往史、現(xiàn)病史、個人史、影像學(xué)信息、受教育程度、入組前 MMSE、ADL、臨床癡呆評定（CDR）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分等。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、脫落標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)［2］：患者有認(rèn)知功能損害，但不符合1994年美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版血管 （DSM－Ⅳ）癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；認(rèn)知障礙由血管因素參與，如認(rèn)知障礙由重要部位梗死或多發(fā)性梗死引起，由皮層下小血管病變引起；認(rèn)知障礙發(fā)生在腦血管病3個月后；MMSE評分文盲組＞19分，小學(xué)組＞22分，初中以上組＞26分，CDR＝0.5，CDT＜4分，HAMD≤12分；自愿參加并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知功能障礙不符合影像學(xué)改變（CT或MRI）；認(rèn)知下降由其他原因，如多發(fā)性硬化、腫瘤、癲、酒精、藥物濫用、精神疾病引起；嚴(yán)重肝腎功能不全或其他實驗室檢查嚴(yán)重異常者（WBC＜4.0×109／L，血小板＜80×109／L，其余各項檢驗值高于正常3倍），并排除其他癡呆，排除漢密爾頓抑郁量表評分＞12／17項抑郁癥患者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：伴發(fā)疾病或其他原因，不能或不愿繼續(xù)按照試驗方案治療者；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，需要終止試驗者；嚴(yán)重藥物過敏者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差者（治療率＜80%或＞120%）；違背試驗方案者。

1.3治療方法及觀測指標(biāo)、評定指標(biāo)治療方法：3組常規(guī)治療相同，為抗血小板聚集活血化瘀、改善循環(huán)、控制血壓血糖、降低血脂等。吡拉西坦組：2粒／d（800mg），3次／d；天智顆粒組：天智顆粒1袋／d，3次／d；對照組僅用常規(guī)藥物，均連續(xù)治療6個月，用MMSE、ADL、CDT分別在治療前、治療后1個月和6個月評分。MMSE評分主要評價患者總體認(rèn)知功能，ADL評估日常生活能力，CDT用于評定執(zhí)行能力。

療效評定指標(biāo)：分別比較3組治療后6個月 MMSE、ADL、CDT評分相對治療前的變化情況；用MMSE評分比較吡拉西坦組和天智顆粒組治療總有效率，與治療前相比，試驗終點評分增加20%為顯效，增加12%為有效，減少12%為無效，總有效率＝（顯效＋有效）／總數(shù)×100%。

安全性指標(biāo)：安全性評價包括由受試者報告以及由研究者發(fā)現(xiàn)的不良事件，治療結(jié)束與基線時比較有臨床意義的體格檢查、生命體征、心電圖和臨床實驗室檢查。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SARA 8.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料行χ2檢驗；計量資料用s表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般情況比較見表1。天智顆粒組3例脫落，對照組2例脫落。3組均無明顯不良反應(yīng)。3組年齡、性別、入組前MMSE評分及ADL評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3組治療后1個月、6個月評分比較見表2。天智顆粒治療組在1個月后明顯改善，評分明顯高于吡拉西坦組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療6個月后2組智能均改善明顯，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組智能呈下降趨勢。

表1 3組一般資料比較 （s）

表1 3組一般資料比較 （s）

指 標(biāo) 吡拉西坦組（n＝30）天智顆粒組（n＝27）對照組（n＝28）年齡／歲42.47±7.15 42.88±6.69 43.18±7.19性別（男／女）24／6 23／4 23／5教育（a）12.3±2.1 11.5±1.4 11.6±1.7入組前 MMSE評分 24.3±1.1 24.2±2.1 24.6±1.4入組前ADL評分 20±1.9 20±0.8 20±1.6入組前畫鐘試驗1.9±0.3 1.9±0.2 2.0±0.1

表2 3組治療后1個月、6個月評分情況 （s）

表2 3組治療后1個月、6個月評分情況 （s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與常規(guī)治療組比較，△P＜0.05

評 分24.1±2.5 23.3±1.9 ADL評分 21±1.3 21±1.1＊△ 20±1.1 19±1.5＊△ 21±1.1 22±0.6畫鐘試驗 2.1±0.1 2.2±0.5＊△ 2.2±0.6 2.3±0.3＊△個月MMSE評分 24.7±1.7 25.3±2.1＊△ 25.3±3.2 27.4±3.1＊△吡拉西坦組 天智顆粒組 對照組治療后1個月 治療后6個月 治療后1個月 治療后6個月 治療后1個月 治療后6 1.9±0.4 1.8±0.5

2.3 2組療效比較見表3。吡拉西坦組與天智顆粒組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組療效比較 （n）

3 討論

中醫(yī)雖未指出血管性認(rèn)知損害的概念，但早在先秦時代，就有本病記載，如《左傳》一書曰：不慧，蓋世所謂白癡。漢代華佗所撰《神醫(yī)秘傳》稱其為癡呆。中醫(yī)一般認(rèn)為認(rèn)知功能損害多為肝陽上亢，氣血虧虛，腎精不足，痰濁中阻所為，當(dāng)以平肝潛陽，益氣養(yǎng)血，補(bǔ)益肝腎，燥濕化痰為治。有報道證實癡呆主要由腎精虧虛證、痰濁蒙竅證、瘀阻腦絡(luò)證、腑滯濁留證四組病因引起。V－CIND具可逆性，中醫(yī)辨證施治“治未病”，強(qiáng)調(diào)對疾病的預(yù)防，盡早進(jìn)行干預(yù)，對防治VCIND發(fā)展為癡呆具有重要的臨床意義。本研究中對照組4例已發(fā)展為癡呆，顯示出促智藥應(yīng)用的必要性。

天智顆粒是我國第一個血管性癡呆治療中藥，主要成分為天麻、鉤藤、石決明、杜仲等，其功能主要為平肝潛陽、補(bǔ)益肝腎、益智安神。方中天麻平肝熄風(fēng)、益智安神；鉤藤清熱平肝、熄風(fēng)止痙；石決明鎮(zhèn)肝潛陽；杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；槐花清熱涼血；梔子清熱瀉火、善除虛煩；黃芩清熱燥濕；雞血藤養(yǎng)血活血、養(yǎng)心安神；川牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、引血下行；益母草養(yǎng)血活血、化瘀調(diào)經(jīng)。諸藥合用，共奏平肝潛陽、益智安神之功。在動物實驗中，天智顆粒能明顯促進(jìn)血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和基底前腦區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶抗體（ChAT）活性，其藥理機(jī)制可能和改變乙酰膽堿代謝酶活性有關(guān)［3］；天智顆粒還可減弱慢性缺血誘發(fā)的神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的表達(dá)，減少神經(jīng)元損傷［4］，還可抑制VaD大鼠腦內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化及促使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)上調(diào)，逆轉(zhuǎn)VaD中Tau異常磷酸化和VEGF表達(dá)下調(diào)［5］，可見天智顆?？赏ㄟ^多種作用機(jī)制發(fā)揮抗癡呆作用。在臨床試驗中，天智顆粒對癡呆的改善也很早就見于報道，如天智顆?？娠@著降低全血黏度、血漿黏度和纖維蛋白原，從而減少腦梗死復(fù)發(fā)率［6］，天智顆粒治療VaD患者30 d后，明顯改善患者認(rèn)知功能，提高日常生活能力，降低P300潛伏期，升高P300波幅［7］，而P300潛伏期和波幅的變化與智能評分量表呈顯著相關(guān)，是判定癡呆患者大腦認(rèn)知功能障礙及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，對血管性癡呆的早期診斷具有價值［8］。

本文再次證實了天智顆粒用于血管性認(rèn)知損害是有效的，對V－CIND患者的早期治療在初期（治療1個月）就顯示較好療效。因此，越早應(yīng)用，受益越大。

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