謝行才 李 靜 張 斌 鄭振雨

1）河南商丘市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 商丘 476100 2）新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 新鄉(xiāng) 453003 3）河南商丘市第四人民醫(yī)院放療科 商丘 476000 4）新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院骨科 新鄉(xiāng) 453003

肺癌目前是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中非小性細(xì)胞肺癌占75%～80%，且肺癌早期多無癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已到中晚期，合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，其中尤以腦部轉(zhuǎn)移為最常見，已達(dá)30%～50%［1］。大多數(shù)資料顯示，單純放療與化療效果較差［2］，而同期放化療與序貫放化療療效比較報(bào)道較少。我們于2004—2012年應(yīng)用聯(lián)合放化療法治療48例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者，采用全腦放療＋腫瘤超分割定向放療聯(lián)合紫杉醇＋順鉑方案化療，隨機(jī)給予同期聯(lián)合放化療（治療組）和序貫放化療（對(duì)照組）治療，取得一定療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料收集2004—2012年48例肺源性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，年齡42～78歲；男30例，女18例。16例先發(fā)現(xiàn)肺部占位性病變，進(jìn)一步行腦MRI或CT掃描發(fā)現(xiàn)腦小轉(zhuǎn)移瘤；32例以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，其中以癲樣發(fā)作為首發(fā)表現(xiàn)者7例；以偏癱為首發(fā)表現(xiàn)者16例；瘤性腦出血為首發(fā)表現(xiàn)者5例，均為少量腦出血；以進(jìn)行性加重的頭痛、嘔吐為首發(fā)表現(xiàn)4例，經(jīng)查找原發(fā)病灶后發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶為肺癌，伴皮膚轉(zhuǎn)移2例，伴腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，伴縱隔轉(zhuǎn)移者4例。48例細(xì)胞病理診斷結(jié)果均為非小細(xì)胞性肺癌。所有入組患者，均為初診，未經(jīng)任何治療，腦部影像可見轉(zhuǎn)移病灶≤3個(gè)，最大灶直徑≤3cm，Karnofsky＞60，預(yù)計(jì)生存＞3個(gè)月，無放、化療禁忌證。放、化療（末次）結(jié)束后1個(gè)月行腦、胸部CT或MRI評(píng)價(jià)療效，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等。48例均堅(jiān)持隨訪，終點(diǎn)為死亡。

1.2治療方法應(yīng)用同期放化療24例，序貫放化療24例，完全隨機(jī)分配。2組在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。腦出血者出血吸收后開始放化療。放療期間給予支持治療。放化療前有明顯高顱壓者先降顱壓后放療，給予甘露醇、糖皮質(zhì)激素及利尿藥脫水治療以預(yù)防高顱壓。

1.2.1 化療：療程6個(gè)周期，21d為1個(gè)周期。如患者健在，每年再化療2個(gè)周期，6個(gè)月1次。TP方案：TXL 135 mg／m2，第1、8天分次給予，120mg／次；不需特殊預(yù)處理。DDP 60mg／（m2·d）第3天靜滴?；熐敖o予地塞米松、苯海拉明針，同時(shí)應(yīng)用甲氧氯普胺、昂丹司瓊滅吐治療，給予對(duì)癥支持治療。

1.2.2 放療：超分割放療法，每周5d，每天上、下午各1次，1Gy／次。全腦部散射治療，劑量40Gy／40次，根據(jù)情況縮野加量放療21～24Gy／7～8次，總劑量61～64Gy。同期放化療組：放療在化療第1天即開始執(zhí)行，每個(gè)周期化療時(shí)放療不間斷。序貫組在第1周期化療后，第7天起開始放療，放療結(jié)束后行第2周期化療，共行4～6個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)所有患者每療程前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，治療前和每2個(gè)療程化療后行腦CT或MRI檢查，并注意觀察骨情況，評(píng)價(jià)近期療效。觀察并記錄腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）、生存期（ST）、1a生存率和生活質(zhì)量（QOL）。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)每例完成療程1個(gè)月進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，采用1999年RECIST新的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)方法，分別評(píng)定顱內(nèi)病灶、肺部病灶的療效，并記錄。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進(jìn)展（PD），客觀有效率定義為ORR（CR＋PR）。藥物不良反應(yīng)評(píng)定采用 WHO抗癌藥物不良反應(yīng)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，記錄并處理。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組數(shù)據(jù)比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，生存率計(jì)算采用Kaplan－Meier法，組間生存率比較采用Log－Rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)價(jià)所有48例患者經(jīng)治療均有不同程度改善，總體腦轉(zhuǎn)移灶有效率58.33%。同期放化療組腦轉(zhuǎn)移灶的CR率29.17%，ORR 70.83%，肺癌原發(fā)病灶的CR率25%，ORR有效率45.83%；序貫放化療組腦轉(zhuǎn)移灶的CR率33.3%，ORR 75.00%，肺癌原發(fā)病灶的 CR 率 20.83%，ORR有效率54.16%；2個(gè)組CR率、有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.1064，P＞0.05；χ2＝0.1574，P＞0.05）。見表1。

表1 48例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者聯(lián)合放化療近期療效 （n）

2.2生存情況所有患者均隨訪到終點(diǎn)。全組患者的中位生存期為16個(gè)月，1a和2a總生存率分別為56.3%、27.6%。同期放化療組和序貫放化療組的中位生存時(shí)間分別為17個(gè)月（與文獻(xiàn)報(bào)道相近［3］）和14個(gè)月，同期組雖高于序貫組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；1a生存率分別為53%和49%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2a總生存率為分別32%和17.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.014）。

2.3不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、惡心、嘔吐和脫發(fā)，多為Ⅰ～Ⅱ度。同期組無Ⅳ度白細(xì)胞和血小板減少；序貫組Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率16.67%。同期組Ⅲ度白細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率分別為29.2%和4.1%，序貫組Ⅲ度白細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率分別為12.5%和4.1%。同期組和序貫組白細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.017）；而血紅蛋白減少和血小板減少以及其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 48例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者聯(lián)合放化療不良反應(yīng)

本例較嚴(yán)重的白細(xì)胞減少經(jīng)G－CSF（粒細(xì)胞刺激集落因子）等治療均緩解。消化道反應(yīng)較普遍，經(jīng)給予滅吐、抗過敏藥及5－羥色胺3拮抗劑（格拉司瓊或昂丹司瓊）治療，一般患者基本可接受。較明顯的高顱壓發(fā)生率不高，給予脫水降顱壓及糖皮質(zhì)激素治療，癥狀迅速控制。

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移是肺癌治療失敗的重要原因，腦轉(zhuǎn)移瘤主要為血行播散，生長速度快，病情進(jìn)展快，不治療中位生存時(shí)間一般3個(gè)月左右。多為多灶性，且可能伴有其他遠(yuǎn)處播散，不能手術(shù)治療，全腦照射、立體定向放療（FSRT）聯(lián)合全身化療控制肺部原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶的治療方法逐漸受到重視并快速推廣。應(yīng)用化療藥物可對(duì)肺部原發(fā)癌腫及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶進(jìn)行可能有效的殺滅，全腦照射（WBRT）對(duì)腦內(nèi)的亞臨床病灶進(jìn)行有效殺滅，再用縮野的超分割定向放療對(duì)腦部病灶進(jìn)行提高局部劑量的照射，可減少正常腦組織受量，二者互補(bǔ)，可以有效增強(qiáng)對(duì)腦部腫瘤的殺滅，減少腦轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)。

以往認(rèn)為化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤無明顯療效。近年研究表明，腦轉(zhuǎn)移患者的血腦屏障在腦轉(zhuǎn)移過程中已被破壞，另外全腦放療、甘露醇等能使血腦屏障不同程度的開放，有研究表明全腦放療20～40Gy時(shí)血腦屏障的開放程度最佳［4－5］。紫杉醇、順鉑可通過腦轉(zhuǎn)移癌患者的血腦屏障，在腦腫瘤組織中達(dá)到有效治療濃度，而且它們都有放射增敏作用［6－7］，在全腦放療30Gy時(shí)順鉑進(jìn)入顱內(nèi)的量最多［8］。依此患者放療2～4周開始化療腦轉(zhuǎn)移瘤藥物濃度最高?；熯M(jìn)行晚時(shí)對(duì)肺原發(fā)灶及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶不利。多認(rèn)為紫杉醇聯(lián)合含鉑的化療方案在肺癌的第3代化療方案中較其他方案明顯為優(yōu)［9］。但對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，全身化療與WBRT之間的最佳聯(lián)合治療模式尚不明確，僅有少數(shù)的研究隨機(jī)比較了單獨(dú)化療、放療與化放聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移的療效。Kim等［10］的研究結(jié)果顯示，WBRT序貫全身化療組的 MST為58.1周，較單純WBRT組（19周）明顯延長（P＜0.1301）。Postmus等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合 WBRT與VM－26化療與單用VM－26比較，聯(lián)合組在腦轉(zhuǎn)移的有效率高于單獨(dú)化療組（55%vs 22%，P＜0.05），但總生存無差異。以上研究結(jié)果均提示，單純放、化療的療效不如全身化療聯(lián)合WBRT。本研究中，我們比較了全身化療同步WBRT與全身化療序貫WBRT兩種治療模式的區(qū)別，結(jié)果顯示，總體腦轉(zhuǎn)移灶的客觀有效率58.33%，MST為16個(gè)月，同期放化療組腦轉(zhuǎn)移灶ORR 70.83%，肺癌原發(fā)病灶ORR 45.83%；序貫放化療組腦轉(zhuǎn)移灶ORR 75.00%，肺癌原發(fā)病灶ORR 54.16%，2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1a和2a總生存率分別為56.3%、27.6%。說明全身化療聯(lián)合腦放療可延長NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間。本研究2組療效及中位生存時(shí)間明顯高于姜晗防等［11］的結(jié)果，可能與本研究入組病人基本上為肺原發(fā)灶未控，且較少（9／48）病人存在顱外其他活動(dòng)性病變有關(guān)，也可能與樣本含量有關(guān)。

本研究的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、惡心、嘔吐和脫發(fā)，多為Ⅰ～Ⅱ度。同期組無Ⅳ度白細(xì)胞和血小板減少；序貫組Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率16.67%。同期組Ⅲ度白細(xì)胞和血小板減少發(fā)生率分別為29.2%和4.1%，序貫組Ⅲ度白細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率分別為12.5%和4.1%。同期組和序貫組白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.017）；而血紅蛋白減少和血小板減少以及其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示同期組患者的耐受性更好，可能是同期組的肺原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶同時(shí)受到控制，但患者的一般情況有時(shí)間得到改善，因而對(duì)治療的耐受性提高。

本研究提示同期放化療取得較序貫放化療更好的緩解率，而不良反應(yīng)也較序貫放化療低。建議患者如無特殊情況首選同期聯(lián)合放化療。本研究多處轉(zhuǎn)移的病例較少，效果可靠性尚待進(jìn)一步觀察。因此，值得擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步研究。

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