張曉棟，樸美花，王艷姝，馮春生

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長春 130021）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（post operative cognitive dysfunction，POCD）是指手術(shù)麻醉后患者出現(xiàn)定向、記憶、思維、注意力和自知力等中樞神經(jīng)功能改變。POCD可影響患者的術(shù)后恢復(fù)和延長住院時(shí)間，嚴(yán)重時(shí)可影響出院后的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡[1]。動物實(shí)驗(yàn)[2]表明：麻醉劑量的氯胺酮能夠促使部分神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對認(rèn)知功能有短暫的抑制作用。Hudetz等[3]研究表明：術(shù)前使用亞麻醉劑量的氯胺酮可以降低心臟手術(shù)患者POCD的發(fā)病率。

但氯胺酮對骨科手術(shù)患者POCD的影響，目前尚不清楚。右美托咪定（dexmedetomidine）是特異性的α2腎上腺素受體激動藥，作用于藍(lán)斑核和脊髓的腎上腺素α2受體，具有鎮(zhèn)靜、睡眠、抗焦慮作用，同時(shí)也具有一定鎮(zhèn)痛作用。在聯(lián)合用藥時(shí)可以減少阿片類藥物的用量，并且無呼吸抑制[4]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)：右美托咪定可以預(yù)防和降低患者術(shù)后譫妄的發(fā)病率，但右美托咪定對POCD發(fā)病率的影響還缺少相關(guān)研究報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)擬觀察亞麻醉劑量氯胺酮與右美托咪定對老年骨科手術(shù)患者早期POCD的影響，并通過檢測血清白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）水 平，探 討 炎 癥 反 應(yīng) 與POCD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究得到吉林大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均已簽署知情同意書。選擇擇期行骨科手術(shù)治療的患者120例，年齡60歲以上，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病史（如腦血栓、腦梗死等）；腦外傷史；長期服用影響神經(jīng)精神系統(tǒng)功能藥物（如麻醉性鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、抗焦慮藥和抗抑郁藥等）的患者；嚴(yán)重聽覺、視覺障礙；嚴(yán)重肝、腎功能損害；酗酒；術(shù)中出血量大于血容量的20%；空腹血糖＞10mmol·L－1；老年癡呆等有明顯認(rèn)知功能障礙病史的患者。

1.2 麻醉方法和分組 各組患者均未應(yīng)用麻醉前藥物。入室常規(guī)面罩吸氧、開放外周靜脈。隨機(jī)分為氯胺酮組、右美托咪定組、氯胺酮＋右美托咪定組及對照組（均n＝30）。所有患者均采用全憑靜脈麻醉。麻醉前，氯胺酮組患者給予0.5mg·kg－1的氯胺酮靜脈注射；右美托咪定組患者首先經(jīng)靜脈輸注右美托咪定1μg·kg－1，隨后以0.5μg·kg－1·h－1速度輸注至術(shù)畢前30min；氯胺酮＋右美托咪定組患者同時(shí)靜脈輸注氯胺酮和右美托咪定：給予0.5mg·kg－1氯胺酮靜脈注射，以及靜脈輸注右美托咪定1μg·kg－1，隨后以0.5μg·kg－1·h－1的速度輸注至術(shù)畢前30min；對照組患者靜脈輸注與氯胺酮＋右美托咪定組等量的生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖1～2mg，芬太尼3～5μg·kg－1，異丙酚1.5～2.5mg·kg－1，順式阿曲庫銨0.15mg·kg－1，麻醉維持恒速泵注異丙酚 4～8mg·kg－1·h－1，瑞芬 0.2～0.3μg·kg－1·min－1。氣管插管后行機(jī)械通氣，潮氣量8～10mL·kg－1，通氣頻率10～12min－1，吸呼比1∶2，氣道壓＜35cmH2O，術(shù)中維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，保持血壓波動在基礎(chǔ)值的25%以內(nèi)。維持術(shù)中血氧飽和度（SpO2）＞98%。術(shù)后48h內(nèi)患者應(yīng)用一次性靜脈鎮(zhèn)痛泵行經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），藥物配方為舒芬太尼1.5～2.0μg·kg－1，氟比洛芬酯100mg，格拉司瓊6mg，用生理鹽水稀釋至100mL，速度為2mL·h－1，自控鎮(zhèn)痛（PCA）量0.5mL，鎖定時(shí)間15min，術(shù)后維持VAS評分≤3分。

1.3 監(jiān)測項(xiàng)目 術(shù)中常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖、SpO2，記錄術(shù)中失血量、輸血量、膠體及晶體輸液量、尿量、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間及麻醉結(jié)束至患者清醒睜眼時(shí)間（T1）、患者清醒睜眼時(shí)間到拔管時(shí)間（T2）、拔管到患者安全出室時(shí)間（T3）。

1.4 POCD評分標(biāo)準(zhǔn) 分別于術(shù)前1d及術(shù)后1和7d使用簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評價(jià)患者認(rèn)知功能。評價(jià)內(nèi)容包括定向、識記、計(jì)算和注意、記憶、言語、空間結(jié)構(gòu)等6項(xiàng)。正常與異常的分界：文盲（未受教育）小于17分，小學(xué)文化程度（教育年限≤6年）小于20分，教育年限＞6年小于24分時(shí)，即可判定為認(rèn)知功能缺損，測試由同一名人員完成。當(dāng)評分低于術(shù)前基礎(chǔ)值2分為有認(rèn)知功能下降[5]。

1.5 血清IL-6水平的檢測 患者分別于麻醉前、手術(shù)結(jié)束后、術(shù)后24h抽取靜脈血，分離血清后置于－80℃冰箱內(nèi)保存。采用雙抗體夾心ELlSA法測定血清IL-6水平（試劑盒為Genzynel公司生產(chǎn)，美國）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，患者一般情況、術(shù)中記錄結(jié)果及血清IL-6水平以±s表示，組間比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；POCD發(fā)病率組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組患者一般情況比較 4組患者在年齡、性別、體質(zhì)量、術(shù)中出血量、膠體及晶體輸液量、尿量、T1、T3、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中異丙酚用量及文化程度等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組比較，右美托咪定組患者T2明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組患者一般情況及術(shù)中情況比較Tab.1 Comparisons of clinical data of the patients between various groups （n＝30）

2.2 各組患者POCD發(fā)病率比較 與對照組 POCD發(fā)病率（1d26.7%，7d13.3%）比較，氯胺酮組患者術(shù)后1和7dPOCD發(fā)病率（6.7%和0%）明顯降低（P＜0.05），右美托咪定組（1d20.0%，7d10.0%）和氯胺酮＋右美托咪定組患者術(shù)后1和7dPOCD發(fā)病率（13.3%和3.3%）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 各組患者血清IL-6水平比較 各組患者血清IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明POCD的發(fā)生與炎癥反應(yīng)無關(guān)。見表2。

表2 各組患者不同時(shí)間血清IL-6水平比較Tab.2 Comparison of serum levels of the patients at different time between various groups[n＝30，±s，ρB/（ng·L－1）]

表2 各組患者不同時(shí)間血清IL-6水平比較Tab.2 Comparison of serum levels of the patients at different time between various groups[n＝30，±s，ρB/（ng·L－1）]

Group IL-6level Before anesthesia End of operation Postoperative 24h Control 29.68±3.33 33.47±4.80 30.98±12.18 Ketamine group 29.33±2.57 28.28±3.12 31.32±1.75 Dexmedetomidine group 28.72±1.35 29.37±1.34 31.55±2.60 Ketamine＋dexmedetomidine group 27.89±0.87 28.37±0.68 28.53±1.37

3 討 論

Canet等[6]研究發(fā)現(xiàn)：60歲以上的患者在全麻下行小手術(shù)，1周時(shí)POCD的發(fā)病率為6.8%，術(shù)后3個(gè)月仍為6.6%。Laalou等[7]研究表明：60～69歲患者行非心臟大手術(shù)，術(shù)后1周POCD的發(fā)病率為23%；70歲以上患者術(shù)后1周POCD的發(fā)病率為29%，術(shù)后3個(gè)月為14%。國內(nèi)的研究[8]報(bào)道POCD的發(fā)病率不一（29.6%～40.5%）。本研究中對照組患者術(shù)后1和7dPOCD的發(fā)病率分別為26.7%及13.3%，與以上報(bào)道基本一致。

本研究依據(jù)臨床常規(guī)給藥劑量，氯胺酮靜脈麻醉劑量為1～2mg·kg－1，靜脈亞麻醉劑量為0.1～0.5mg·kg－1。氯胺酮是 NMDA 受體的非特異性阻斷劑，一般認(rèn)為麻醉劑量氯胺酮阻斷NMDA受體將降低突觸可塑性損害學(xué)習(xí)記憶功能。Hudetz等[3]研究表明：術(shù)前使用亞麻醉劑量的氯胺酮可以降低心臟手術(shù)患者POCD的發(fā)病率。本研究中，氯胺酮組患者術(shù)后1和7dPOCD發(fā)病率與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明亞麻醉劑量氯胺酮可以減少POCD的發(fā)病率，分析其原因可能為：①亞麻醉劑量氯胺酮對NMDA受體的阻滯程度弱，其作用尚不能引起認(rèn)知功能改變；②認(rèn)知功能變化與海馬、多巴胺及紋狀體有關(guān)[9－10]。多巴胺是與運(yùn)動、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，亞麻醉劑量氯胺酮雖阻滯NMDA受體，但同時(shí)可提高前腦谷氨酸和多巴胺水平，并提高多巴胺合成及轉(zhuǎn)運(yùn)，推測亞麻醉劑量氯胺酮提高了腦內(nèi)多巴胺水平，有助于維持學(xué)習(xí)和記憶功能[11]。

POCD的發(fā)病可能與以下機(jī)制有關(guān)：神經(jīng)遞質(zhì)、遺傳學(xué)因素、應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等。POCD的影響因素有年齡、自身疾病、麻醉藥物、麻醉方法、手術(shù)類型、術(shù)后疼痛和激素水平等[12]。右美托咪定已被證實(shí)具有明顯的抗炎作用，Hofer等[13]在應(yīng)用盲腸結(jié)扎及穿孔所致的敗血癥小鼠模型中，應(yīng)用右美托咪定后發(fā)現(xiàn)炎性因子如TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)下降，提高了敗血癥小鼠的存活率。本研究中，與對照組比較，應(yīng)用右美托咪定，除可以延長患者拔管時(shí)間外，術(shù)后血清IL-6水平各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；右美托咪定組與對照組比較，術(shù)后1和7dPOCD發(fā)病率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果表明右美托咪定并不能降低POCD的發(fā)病率。可能原因是：全麻骨科手術(shù)患者術(shù)中應(yīng)用右美托咪定并未對POCD發(fā)病的機(jī)制和影響因素產(chǎn)生影響，或其作用尚不足以達(dá)到降低POCD發(fā)病率的程度。本研究中，各組患者IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明炎癥反應(yīng)與POCD的發(fā)生無關(guān)，與王振元等[14]的研究結(jié)論一致。

綜上所述，亞麻醉劑量氯胺酮可以降低POCD的發(fā)病率，右美托咪定并無此作用。POCD的發(fā)病率與炎癥反應(yīng)無關(guān)聯(lián)。

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