孫 艷，趙怡璇，李亞榮，夏大文，遲寶榮（.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤·血液內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 004；.吉林大學(xué)第二醫(yī)院電診科，吉林 長(zhǎng)春 004；.吉林大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 00）

他莫昔芬（tamoxifen，TAM）又稱三苯氧胺，是目前應(yīng)用最廣泛的非甾體類抗雌激素乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。雌激素受體陽性乳腺癌患者服用他莫昔芬5年能明顯降低復(fù)發(fā)率和死亡率。對(duì)于服用他莫昔芬可誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、血栓性疾病等嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)已有警惕[1]，但TAM所致脂肪性肝病常因癥狀相對(duì)較輕易于忽視[2]。長(zhǎng)期的脂肪肝如不予控制，可導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步損害，甚至引起肝硬化。近年來研究[3]表明：復(fù)方二氯醋酸二異丙胺（compound diisopropylamine dichloroacetate injection，CDDI）對(duì)非酒精性脂肪性肝病具有較好的療效，但對(duì)TAM所致脂肪性肝病的療效尚少見報(bào)道。本研究旨在探討CDDI治療TAM所致脂肪性肝病的臨床療效，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～65歲乳腺癌患者，TAM治療前肝功、血脂及肝臟超聲正常，TAM常規(guī)劑量20mg·d－1服用6個(gè)月以上。②參照中華肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2006年 《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]，肝臟超聲診斷為脂肪肝；可有血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）超過正常值上限；或血甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）超過正常值上限；如有飲酒史，飲酒量折合乙醇量小于70g/周。③排除HBsAg和HCV陽性及嚴(yán)重心、肺、腎功能異常者。④女性無妊娠及哺乳。

1.2 臨床資料 2009年2月—2012年2月于本院就診的乳腺癌患者72例，均為女性，年齡23～65歲，平均年齡（46.97±9.14）歲，均于乳腺癌術(shù)后口服TAM治療。其中并發(fā)ALT升高者24例，高脂血癥40例。72例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組38例，平均年齡（46.7±9.06）歲；治療組 34 例，平均年齡（47.2±9.36）歲。2組治療前年齡、臨床癥狀和體征、肝功能、血脂及肝臟影像學(xué)檢查比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 2組患者均予戒酒、低糖低脂的平衡膳食、中等量有氧運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)治療。治療組患者同時(shí)給予CDDI（山西泰盛制藥有限公司，每支40mg，生產(chǎn)批號(hào)1001161）80mg，加入0.9%氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，每日1次，療程4周。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床癥狀及體征：對(duì)乏力、納差、腹脹、惡心、嘔吐、肝區(qū)隱痛及肝脾腫大等進(jìn)行評(píng)估。臨床癥狀嚴(yán)重程度均以0～3分計(jì)。0分，無癥狀；1分，輕度，稍加注意感到有癥狀；2分，中度，自覺有癥狀但不影響工作；3分，重度，明顯影響生活和工作。②生化指標(biāo)：患者禁食12h后抽取靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、TG、TC及肝、腎功能。③肝臟超聲：受檢者空腹8h，應(yīng)用彩超觀察肝臟大小、形態(tài)及內(nèi)部回聲，并依據(jù)肝臟回聲彌漫性增高的不同程度、遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減的嚴(yán)重程度以及肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示清晰程度的不同將脂肪性肝病分為輕度、中度、重度。④不良反應(yīng)：觀察用藥期間不良反應(yīng)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①顯效：治療后臨床癥狀評(píng)分下降75%，ALT恢復(fù)正常，TC下降≥20%或TG下降≥40%，肝臟影像學(xué)恢復(fù)正常。②有效：治療后癥狀評(píng)分下降≥50%且＜75%，ALT下降≥50%且＜75%，TC下降≥10%且＜20%，TG下降≥20%且＜40%，肝臟影像學(xué)脂肪肝程度較治療前下降1個(gè)等級(jí)或以上。③無效：治療后臨床癥狀評(píng)分下降＜50%，ALT下降＜50%，TC、TG及肝臟影像學(xué)未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行剩剑@效病例數(shù)＋有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，血清ALT、TC及TG水平以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；治療總有效率組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者總有效率比較 治療組34例患者，其中顯效12例，有效16例，無效6例，治療組總有效率為82.3%。對(duì)照組38例患者，其中顯效2例，有效7例，無效29例，對(duì)照組總有效率為23.7%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 2組患者治療前后血清生化指標(biāo)變化 治療組患者治療后血清ALT、TC及TG水平均明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組患者治療后上述指標(biāo)雖有輕度變化，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者治療后血清ALT、TC及TG水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后血清生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparisons of the serum biochemical indexes of the patients between two groups before and after treatment（±s）

表1 2組患者治療前后血清生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparisons of the serum biochemical indexes of the patients between two groups before and after treatment（±s）

＊ P＜0.05compared with before treatment；△P＜0.05compared with control group after treatment.

Group n ALT（U·L－1） TC（mmol·L－1） TG（mmol·L－1）Control 38 Before treatment 78.0±28.29 6.85±1.15 2.70±0.68 After treatment 61.0±25.63 6.62±1.08 2.65±0.70 Treatment 34 Before treatment 80.40±29.83 6.74±1.18 2.69±0.70 After treatment 43.20±15.53＊△ 5.23±0.74＊△ 1.61±0.47＊△

2.3 不良反應(yīng) 治療組患者出現(xiàn)口渴1例，2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

TAM是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，主要通過和體內(nèi)的雌激素競(jìng)爭(zhēng)乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。在體內(nèi)通過細(xì)胞色素P450/CYP2D6途徑轉(zhuǎn)變?yōu)?N-去甲基三苯氧胺、4－羥基三苯氧胺和4-羥基-N-去甲基三苯氧胺[5－6]。近年來國(guó)內(nèi)外研究顯示：TAM長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)脂肪肝，導(dǎo)致肝功能損害。

Saphner等[7]分析1 105例乳腺癌患者接受他莫昔芬治療后出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示：2.2%患者發(fā)生NASH。另有研究者[8]對(duì)印度3 000例日常接受TAM治療乳腺癌患者調(diào)查顯示：約1 440例（48%）患者出現(xiàn)肝臟脂肪浸潤(rùn)。而新近一項(xiàng)女性乳腺癌患者應(yīng)用TAM后脂肪性肝病發(fā)生率及危險(xiǎn)因素評(píng)估[9]顯示：并發(fā)高TG、高空腹血糖及低高密度脂蛋白患者具有更高風(fēng)險(xiǎn)。

TAM誘發(fā)脂質(zhì)在肝臟堆積的機(jī)制不甚明確。有研究[10]表明：小鼠連續(xù)注射TAM后，肝臟TC水平可升高72%；進(jìn)一步研究揭示：乙酰輔酶A羧化酶磷酸化水平下降導(dǎo)致脂肪酸合成明顯升高，乙酰輔酶A羧化酶是脂肪酸合成限速酶，磷酸化可抑制其作用。新增加形成的脂肪酸合成，是導(dǎo)致TAM誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂肪變性的主要因素，提示通過抑制脂肪酸合成，可以改善乳腺癌患者TAM所致脂肪肝。

CDDI在體內(nèi)分解為二異丙胺和二氯乙酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代謝為甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10－CH2－FH4（甲基四氫葉酸），同時(shí)供能。二者均可提供甲基，促進(jìn)膽堿合成，膽堿與肝脂肪作用，生成卵磷脂，促進(jìn)肝脂肪分解。卵磷脂、肝脂肪、膽固醇與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血漿，從而將脂肪由肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外，減少肝內(nèi)脂肪聚集。且CDDI能降低動(dòng)脈血中的甘油及游離脂肪酸的濃度，減少肝臟對(duì)甘油的吸收，同時(shí)刺激TC以極低密度脂蛋白入血，從而有效抑制肝臟TC的合成。

本文作者在本研究中針對(duì)應(yīng)用TAM內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)脂肪性肝病的乳腺癌患者，給予療程4周的CDDI治療，結(jié)果顯示：患者臨床癥狀、肝功能酶學(xué)、血脂及肝臟影像學(xué)均得以改善，且治療期間未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示CDDI對(duì)TAM所致脂肪性肝病具有較好的臨床療效。

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