馬盼盼，樸美花，王艷姝，麻海春，馮春生

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長春 130021）

術(shù)后譫妄是老年患者全麻術(shù)后最常見的并發(fā)癥

之一，可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙、住院時間延長等嚴(yán)重后果。麻醉藥物與術(shù)后譫妄的發(fā)生密切相關(guān)。研究[1]表明：麻醉劑量的氯胺酮可短期抑制老年大鼠的認(rèn)知功能，從而增加術(shù)后譫妄的發(fā)生率。亞麻醉劑量氯胺酮因鎮(zhèn)靜作用小、副作用少，已應(yīng)用于臨床[2－3]，但其術(shù)中應(yīng)用對老年骨科患者術(shù)后譫妄的影響如何尚不清楚。右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是一種較新型的鎮(zhèn)靜藥，具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用。有文獻(xiàn)[4]報道：右美托咪啶能減輕應(yīng)激和炎癥因子反應(yīng)，降低ICU患者譫妄的發(fā)生率。但其術(shù)中應(yīng)用對患者術(shù)后譫妄的影響如何尚不明確。本研究觀察右美托咪啶和亞麻醉劑量氯胺酮對老年骨科全麻患者術(shù)后譫妄的影響，同時測定血清白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平，探討炎癥反應(yīng)與術(shù)后譫妄的關(guān)系，旨在為老年骨科患者選擇合適的麻醉方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究通過本院倫理委員會的批準(zhǔn)，參加研究的患者簽署知情同意書。選擇擇期行骨科手術(shù)患者120例，年齡60歲以上，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病史（如腦血栓、腦梗死等）；腦外傷史；長期服用影響神經(jīng)精神系統(tǒng)功能藥物（如麻醉性鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、抗焦慮藥和抗抑郁藥等）病史；嚴(yán)重聽覺、視覺障礙；嚴(yán)重肝腎功能損害；酗酒；術(shù)中出血量大于總血容量的20%；術(shù)前空腹血糖＞10mmol·L－1；術(shù)前有老年癡呆等明顯認(rèn)知功能障礙病史的患者。

1.2 患者分組 本研究采用隨機雙盲對照試驗，根據(jù)隨機數(shù)字表法，將患者隨機分為4組（n＝30）：對照組、氯胺酮組、右美托咪啶組和氯胺酮＋右美托咪啶組。由3名麻醉醫(yī)師參與本項研究，1名麻醉醫(yī)師根據(jù)數(shù)字表將患者分組并按要求給予試驗藥物；1名麻醉醫(yī)師負(fù)責(zé)術(shù)中麻醉、記錄試驗數(shù)據(jù)及采血；1名麻醉醫(yī)師負(fù)責(zé)術(shù)后隨訪患者，評定患者譫妄發(fā)生情況，該醫(yī)師對患者的分組及給藥情況并不知情。

1.3 麻醉方法 所有患者均采用全憑靜脈麻醉。各組患者均未應(yīng)用麻醉前藥物。入室常規(guī)面罩吸氧、開放外周靜脈。麻醉誘導(dǎo)前，氯胺酮組患者給予氯胺酮0.5mg·kg－1靜脈注射；右美托咪啶組患者給予右美托咪啶1.0μg·kg－1靜脈注射（輸注時間10min），隨后以0.5μg·kg－1·h－1的速度輸注右美托咪啶至術(shù)畢前30min；氯胺酮＋右美托咪啶組患者給予氯胺酮0.5mg·kg－1靜脈注射和右美托咪啶1.0μg·kg－1靜脈注射（輸注時間10min），隨后以0.5μg·kg－1·h－1的速度輸注右美托咪啶至術(shù)畢前30min；對照組患者靜脈輸注等量的生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖1～2mg、芬太尼3～5μg·kg－1、異丙酚1.5～2.5mg·kg－1、順式阿曲庫銨 0.15mg·kg－1，麻醉維持恒速泵注異丙酚4～8mg·kg－1·h－1，瑞芬0.2～0.3μg·kg－1·min－1。氣管插管后行機械通氣，潮氣量8～10mL·kg－1，通氣頻率12～15min－1，術(shù)中維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，保持血壓波動在基礎(chǔ)值的25%以內(nèi)。維持術(shù)中血氧飽和度（SpO2）＞98%。術(shù)后48h內(nèi)應(yīng)用一次性靜脈鎮(zhèn)痛泵行經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），藥物為舒芬太尼1.5～2.0μg·kg－1，氟比洛芬酯100mg，格拉司瓊6mg，用生理鹽水稀釋至100mL，速度為2mL·h－1，自控鎮(zhèn)痛（PCA）量為0.5mL，鎖定時間15min，術(shù)后維持VAS評分≤3分。

1.4 監(jiān)測項目 術(shù)中常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖、SpO2，記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量、術(shù)中失血量、輸注膠體量、晶體量和尿量、麻醉時間、手術(shù)時間及麻醉藥量，記錄麻醉結(jié)束至患者睜眼時間（T1）、睜眼至拔管時間（T2）及拔管至出室時間（T3）。

1.5 譫妄診斷 于手術(shù)當(dāng)日患者完全清醒出室后1h及術(shù)后l、3d時訪視患者，由同一名麻醉醫(yī)師依據(jù)譫妄評定法（CAM）[5]判斷患者是否發(fā)生譫妄。CAM標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病，病情波動；②注意力不集中；③思維無序；④意識水平改變。若患者具備特征①和②，且符合③或④之一，即診斷為術(shù)后譫妄。對符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，每天評估其神經(jīng)心理變化，直至恢復(fù)正?；虺鲈?；若術(shù)后3d患者神經(jīng)和心理表現(xiàn)均未見異常，則結(jié)束隨訪。

1.6 血清IL-6水平檢測 分別于麻醉前、手術(shù)結(jié)束后及術(shù)后24h抽取患者靜脈血，分離血清后置于－80℃冰箱內(nèi)保存。采用雙抗體夾心ELLSA法測定血清IL-6水平（試劑盒為Genzynel公司生產(chǎn)，美國）。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，各組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率、性別比為計數(shù)資料，患者性別比組間比較采用χ2檢驗，術(shù)后譫妄率比較采用確切概率法；患者年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時間、麻醉時間、丙泊酚用量、瑞芬太尼用量、術(shù)中出血量、尿量、膠體輸液量、晶體輸液量、血清IL-6水平及蘇醒時間以±s表示，組間比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析。

2 結(jié) 果

2.1 各組患者一般情況比較 共120例患者被納入本項研究。各組患者一般情況（性別、年齡、手術(shù)時間、麻醉時間、麻醉藥物劑量、術(shù)中失血量、尿量和輸液量等）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients between various groups （n＝30）

2.2 各組患者譫妄發(fā)生率比較 本研究共有13例患者發(fā)生術(shù)后譫妄，均發(fā)生在術(shù)后1h，術(shù)后1d均恢復(fù)正常。各組患者術(shù)后譫妄發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率分別為：氯胺酮組8例（8/30，26.7%），右美托咪啶組2例（2/30，6.7%），對照組3例（3/30，10.0%），氯胺酮＋右美托咪啶組患者均未發(fā)生譫妄。與對照組比較，氯胺酮組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率顯著增高（P＜0.05）；與氯胺酮組比較，氯胺酮＋右美托咪啶組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率顯著降低（P＜0.05）。

2.3 各組患者血清IL-6水平比較 各組患者血清IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 各組患者不同時間血清IL-6水平比較Tab.2 Comparison of serum IL-6levels of patients at different time between various groups[n＝30，±s，ρB/（ng·L－1）]

表2 各組患者不同時間血清IL-6水平比較Tab.2 Comparison of serum IL-6levels of patients at different time between various groups[n＝30，±s，ρB/（ng·L－1）]

Group IL-6 Pre-operation End of operation 24hafter operation Control 30.52±3.45 33.61±5.03 29.96±1.93 Ketamine 28.97±2.23 28.15±2.85 31.32±1.75 Dexmedetomidine 28.88±1.10 29.26±1.23 32.23±0.84 Ketamine＋dexmedetomidine 27.91±0.86 28.16±0.83 27.86±1.31

2.4 各組患者蘇醒時間比較 本研究中4組患者T1、T3比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），右美托咪啶組患者T2顯著延長，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 各組患者清醒時間比較Tab.3 Comparison of recovery time of patients between various groups （t/min）

3 討 論

本研究排除了術(shù)前即存在可能影響腦部功能疾病的患者，且各組患者一般情況及術(shù)中情況各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，使組間具有可比性；患者術(shù)中生命體征平穩(wěn)，排除了麻醉深度和血液動力學(xué)劇烈波動對研究結(jié)果的影響。術(shù)后采用的CAM具有高度的依從性和準(zhǔn)確性，是目前診斷譫妄的金標(biāo)準(zhǔn)，能較客觀的反應(yīng)人腦認(rèn)知功能。

氯胺酮常規(guī)靜脈麻醉劑量為1～2mg·kg－1，靜脈亞麻醉劑量為0.1～0.5mg·kg－1，右美托咪啶常規(guī)給藥劑量為：誘導(dǎo)1μg·kg－1，維持0.2～0.7μg·kg－1·h－1。本研究選擇氯胺酮的應(yīng)用劑量為0.5mg·kg－1[9]；右美托咪啶的應(yīng)用劑量為：誘導(dǎo)1.0μg·kg－1，維持0.5μg·kg－1·h－1[6]。

本研究結(jié)果顯示：老年骨科患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率為10.0%，術(shù)中應(yīng)用右美托咪啶患者術(shù)后譫妄發(fā)生率為6.7%，發(fā)生率相對較低，而術(shù)中應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮患者術(shù)后譫妄發(fā)生率為26.7%，發(fā)生率相對較高。

目前氯胺酮對患者術(shù)后譫妄的影響尚無明確報道。通過動物實驗[7]證實：麻醉劑量氯胺酮通過非競爭性拮抗NMDA受體，使其介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損，導(dǎo)致老年大鼠認(rèn)知功能下降，從而導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。另有研究[8－9]報道：亞麻醉劑量氯胺酮具有抗炎作用，能夠減少心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。本研究應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮，結(jié)果顯示：患者術(shù)后1h譫妄發(fā)生率較對照組顯著增高，而氯胺酮組患者血清IL-6水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明亞麻醉劑量氯胺酮致譫妄作用與炎癥因子無必然聯(lián)系。分析其致譫妄原因，可能是由于氯胺酮對大腦功能的抑制[7]和興奮交感神經(jīng)引起的精神癥狀。氯胺酮的這種對大腦功能的抑制作用是短暫的，劉毓和等[10]的大鼠水迷宮實驗結(jié)果顯示：麻醉藥對認(rèn)知功能的影響是有限的，只有當(dāng)海馬NMDA受體的表達(dá)降低到一定程度時才可能對腦部認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，隨著藥物在體內(nèi)的不斷代謝，認(rèn)知功能也逐漸恢復(fù)，故麻醉藥不會造成腦部認(rèn)知功能的長期損害。本研究中氯胺酮組術(shù)后譫妄的患者術(shù)后1d均恢復(fù)正常，進(jìn)一步驗證了此觀點。

右美托咪啶是一種新型α2受體高選擇性腎上腺素能受體激動劑。藍(lán)斑核是α2受體密度最高的區(qū)域之一，是大腦中最主要的去甲腎上腺素能神經(jīng)核團(tuán)。藍(lán)斑核負(fù)責(zé)許多重要的腦功能如覺醒、睡眠、焦慮及傷害性神經(jīng)傳導(dǎo)等功能調(diào)控，并與機體的應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。右美托咪啶通過藍(lán)斑核的α2受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，產(chǎn)生與其他鎮(zhèn)靜藥物不同的鎮(zhèn)靜催眠反應(yīng)[11]。本研究結(jié)果顯示：右美托咪啶組患者睜眼到拔管時間顯著延長，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能是右美托咪啶的鎮(zhèn)靜作用，增強了患者對氣管插管的耐受性[12]。目前最新的理論認(rèn)為：炎性因素是促使譫妄發(fā)生的主要因子。對ME7阮病毒模型[13]的研究發(fā)現(xiàn)：炎性因子能夠干擾神經(jīng)活動，小膠質(zhì)細(xì)胞被活化后產(chǎn)生大量炎性因子誘發(fā)腦內(nèi)炎性反應(yīng)或直接損傷神經(jīng)元，能產(chǎn)生神經(jīng)毒性并引起神經(jīng)退行性變，從而造成認(rèn)知功能受損，導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。有研究顯示：右美托咪啶可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，可能為右美托咪定減少術(shù)后譫妄的原因。而右美托咪啶是否能減少患者術(shù)后譫妄發(fā)生率，且其機制是否為減少炎癥反應(yīng)，目前尚無定論。本研究結(jié)果顯示：右美托咪啶組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后IL-6水平與其他組比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，說明術(shù)中應(yīng)用右美托咪啶不能降低老年骨科患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率，且其降低譫妄發(fā)生的機制與炎癥因子亦無必然聯(lián)系。也可能是因本研究樣本量小影響結(jié)果，因此右美托咪啶對術(shù)后譫妄的影響還有待擴大樣本量進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)：右美托咪啶＋氯胺酮組患者均未出現(xiàn)術(shù)后譫妄，表明右美托咪啶與氯胺酮合用可抵消氯胺酮的致譫妄效應(yīng)；分析原因：可能是右美托咪啶的鎮(zhèn)靜作用平衡了氯胺酮所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[14]。

綜上所述，全憑靜脈麻醉中應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮可短期內(nèi)增加老年骨科全麻患者術(shù)后譫妄發(fā)生率；術(shù)中應(yīng)用右美托咪啶不能減少老年骨科患者術(shù)后譫妄發(fā)生率；聯(lián)合應(yīng)用右美托咪啶與氯胺酮，可抵消氯胺酮所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，減少術(shù)后譫妄的發(fā)生。

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