于海波 韓雅玲 荊全民 張 磊 王祖祿 劉海偉 張 巖 霍 勇

(沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院心血管病研究所心內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

研究表明膽紅素是有效的內(nèi)源生理性抗氧化劑，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎等作用〔1〕。冠心病(CAD)的發(fā)生、發(fā)展與脂質(zhì)過(guò)氧化和氧自由基形成有關(guān)〔2〕。血清膽紅素對(duì)CAD發(fā)病提供保護(hù)作用。本文探討血清膽紅素水平與CAD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 9 847例患者為2001年1月至2007年3月在全國(guó)20家醫(yī)院心內(nèi)科住院的疑診CAD并初次行診斷性冠狀動(dòng)脈造影者。入選標(biāo)準(zhǔn):入院疑診CAD初次行診斷性冠脈造影術(shù)、且具有完整的臨床及心電圖資料的患者，并完成下列至少一項(xiàng)檢查:(1)24 h動(dòng)態(tài)心電圖;(2)負(fù)荷心電圖;(3)負(fù)荷核素心肌顯像;(4)多排CT冠狀動(dòng)脈成像(16或64排)。排除標(biāo)準(zhǔn):既往有明確心肌梗死病史、既往曾接受冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的患者;有明顯影響血清膽紅素水平的下列疾病者:(1)肝膽疾病;(2)貧血及溶血;(3)嚴(yán)重心力衰竭等，且近1個(gè)月內(nèi)未行降脂治療。

1.2 研究方法 全部患者在住院期間均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，由心內(nèi)科心導(dǎo)管專業(yè)醫(yī)師操作，造影路徑由術(shù)者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇，送入導(dǎo)管分別行左、右冠狀動(dòng)脈造影，常規(guī)取左前斜30°、右前斜45°及頭腳軸狀位投影，用裸眼觀察冠狀動(dòng)脈病變的支數(shù)及狹窄的程度。造影結(jié)果由2～3名經(jīng)驗(yàn)豐富的專科醫(yī)師判斷，以各投照體位中病變的最大狹窄程度作為病變狹窄程度。記錄患者有無(wú)吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常等資料，并收集患者住院當(dāng)日或次日檢測(cè)的總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)，間接膽紅素(IBIL)等生化檢查結(jié)果。

1.3 研究定義

1.3.1 冠狀動(dòng)脈狹窄程度評(píng)定 采用Gensini積分〔3〕系統(tǒng)對(duì)狹窄程度進(jìn)行定量評(píng)分。冠狀動(dòng)脈管腔狹窄≤25%計(jì)1分，26% ～50%計(jì)2分，51% ～75%計(jì)4分，76% ～90%計(jì)8分，91% ～99% 計(jì)16分，100%計(jì)32分;不同狹窄冠狀動(dòng)脈節(jié)段按Gensini評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)乘以相應(yīng)系數(shù);每例患者冠狀動(dòng)脈狹窄積分為各分支積分之和。

1.3.2 其他相關(guān)定義 2型糖尿病符合WHO(1999)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L或需用胰島素和(或)口服降糖藥物控制血糖;高血壓診斷采用美國(guó)JNC-Ⅶ指南〔4〕標(biāo)準(zhǔn)，血脂異常以1997年全國(guó)血脂異常防治建議〔5〕為標(biāo)準(zhǔn)，血總膽固醇≥5.2 mmol/L，甘油三酯≥1.7 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 ＜1.04 mmol/L，或是服用調(diào)脂藥物的情況下，血脂水平已控制在正常范圍。吸煙史指連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上者;肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn);評(píng)價(jià)指標(biāo)采用體重指數(shù)(BMI):24 kg/m2＞BMI≥18.5 kg/m2為正常體重;28 kg/m2＞BMI≥24 kg/m2為超重;BMI≥28 kg/m2為肥胖〔6〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比描述，采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以±s描述。組間比較采用t檢驗(yàn);線性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn);以冠脈造影診斷是否CAD為因變量進(jìn)行二分類多因素Logistic回歸分析(采用前進(jìn)法)，各危險(xiǎn)因素及相關(guān)化驗(yàn)值為自變量，進(jìn)入和剔除變量的概率標(biāo)準(zhǔn)分別為0.05和0.1。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 符合入選標(biāo)準(zhǔn)患者9 847例，其中男6 293例(63.9%)，女3 554例(36.1%)，年齡 18～94〔平均(59.08±10.92)〕歲。以選擇性冠狀動(dòng)脈造影為CAD的診斷依據(jù)，將全部患者分為兩組，其中CAD組6 419例(65.2%)，非CAD組3 428例(34.8%)。

2.2 CAD組與非CAD組患者之間臨床基線比較 與非CAD組患者比較，CAD組患者中，男性、吸煙史、高血壓、2型糖尿病、血脂異常的比例顯著升高(P＜0.001)，年齡(P＜0.001)明顯增大，TBIL、DBIL、IBIL水平明顯降低(P＜0.001)。而肥胖比例的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.290)。見(jiàn)表1。

表1 危險(xiǎn)因素在CAD組與非CAD組間的比較(±s)

表1 危險(xiǎn)因素在CAD組與非CAD組間的比較(±s)

危險(xiǎn)因素 非CAD組(n=3 428)CAD組(n=6 419) P值男性(%)54.4 71.4 ＜0.001年齡(歲) 56.06±10.57 61.55±10.35 ＜0.001吸煙史(%) 33.4 46.8 ＜0.001高血壓(%) 53.1 67.5 ＜0.001 2型糖尿病(%) 11.8 23.6 ＜0.001血脂異常(%) 34.1 44.4 ＜0.001肥胖(%) 21.0 18.8 0.290 TBIL(μmol/L) 14.49±7.53 12.28±6.37 ＜0.001 DBIL(μmol/L) 3.27±2.41 2.68±2.08 ＜0.001 IBIL(μmol/L)11.22±6.34 9.60±5.17 ＜0.001

2.3 血清膽紅素水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的線性分析Gensini積分和冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)Spearman相關(guān)分析顯示，與TBIL(r1= －0.110，P1＜0.001，r2= －0.153，P2＜0.001)、DBIL(r1= －0.061，P1=0.007，r2= －0.124，P2＜0.001)、IBIL(r1=－0.111，P1＜0.001，r2= －0.138，P2＜0.001)呈線性負(fù)相關(guān)。

2.4 TBIL是造影診斷CAD的獨(dú)立保護(hù)因素 二分類多因素Logistic回歸分析顯示，納入自變量的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、高血壓、吸煙史、2型糖尿病、血脂異常、肥胖、TBIL、DBIL、IBIL，其中肥胖和IBIL被回歸分析方程剔除，得到回歸方程為:yCAD= － 3.218+1.068x男性+0.059x年齡+0.336x吸煙史+0.389x高血壓+ 0.380x血脂異常+ 0.638x糖尿?。?0.038xTBIL－0.065xDBIL。結(jié)果顯示，TBIL、DBIL是 CAD的獨(dú)立保護(hù)因素。見(jiàn)表2。

表2 冠脈造影確診CAD的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本文進(jìn)一步證實(shí)了血清膽紅素水平對(duì)CAD發(fā)病的影響以及與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性。參照Framingham心臟研究結(jié)果及AHA/ACC心血管多危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)公式，納入本研究的危險(xiǎn)因素主要包括:性別﹑年齡、高血壓、2型糖尿病、吸煙史、血脂異常、肥胖等。

目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)冠脈病變程度的評(píng)價(jià)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文應(yīng)用國(guó)內(nèi)外較為廣泛采用的Gensini積分〔3〕法定量表示冠脈病變程度，既考慮了各病變血管的狹窄程度，又考慮了不同分支和部位對(duì)心肌供血影響的差異，因此對(duì)冠脈病變程度的評(píng)價(jià)更準(zhǔn)確、客觀和全面。

1994 年，Scheartner等〔7〕首次發(fā)現(xiàn)血清膽紅素與CAD發(fā)病呈顯著負(fù)相關(guān)，血清膽紅素濃度下降一半，CAD危險(xiǎn)性增加47%。這一重要發(fā)現(xiàn)提示低血清膽紅素濃度與缺血性心臟病發(fā)生有關(guān)。隨后一些研究〔8〕同時(shí)發(fā)現(xiàn)膽紅素水平與CAD發(fā)病呈現(xiàn)不依賴于其他危險(xiǎn)因素的獨(dú)立負(fù)相關(guān)性，且膽紅素濃度與CAD的死亡率呈負(fù)相關(guān)，膽紅素濃度越低，死亡率越高。雖然血清膽紅素水平在心血管疾病中的作用機(jī)制尚不清楚，但很多可能的機(jī)制已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外大量研究提出，例如:膽紅素介導(dǎo)的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用〔7〕，膽紅素作為 HO 活性增強(qiáng)的標(biāo)志〔9，10〕，抑制免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)〔11〕。

血清膽紅素水平和CAD發(fā)病率呈明顯負(fù)相關(guān)，并可能具有重要的臨床和診斷價(jià)值。血清膽紅素濃度作為CAD發(fā)生的一個(gè)新標(biāo)志物，易于檢測(cè)，可用于日常臨床實(shí)踐。膽紅素對(duì)CAD預(yù)測(cè)時(shí)的正常參考值及膽紅素水平與CAD病變血管狹窄程度及病變支數(shù)的關(guān)系，還需要大量的臨床研究加以印證。

1 Neuzil J，Stocker R.Free and albumin-bound bilirubin are efficient co-an-tioxidants for alpha-tocopherol，inhibiting plasma and low density lipoprotein lipid peroxidation〔J〕.J Biol Chem，1994;269(24):16712-9.

2 Ross R.Atherosclerosis:an inflammatory disease〔J〕.N Engl J Med，1999;340(2):115-26.

3 Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease〔J〕.Am J Cardiol，1983;51(3):606.

4 Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.Seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure〔J〕.Hypertension，2003;42(6):1206-52.

5 中華心血管雜志編輯委員會(huì)，血脂異常防治對(duì)策專題組.血脂異常防治建議〔J〕.中華心血管雜志，1997;25(3):169-70.

6 中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組.我國(guó)成人體重指數(shù)和腰圍對(duì)相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素異常的預(yù)測(cè)價(jià)值;適宜體重指數(shù)和腰圍切點(diǎn)的研究〔J〕.中華流行病學(xué)雜志，2002;23(1):5-10.

7 Scheartner HA，Jackson WG，Tolan G，et al.Association of low serum concentration of bilirubin with increased risk of coronary artery disease〔J〕.Clin Chem，1994;40(1):18-23.

8 Scheartner HA.Association of smoking and low serum bilirubin antioxidant concentrations〔J〕.Atherosclerosis，1998;136(2):383-7.

9 Siow RC，Sato H，Mann GE，et al.Heme oxygenase-carbon monoxide signalling pathway in atherosclerosis:anti-atherogenic actions of bilirubin and carbon monoxide〔J〕.Cardiovasc Res，1999;41(2):385-94.

10 Johnson RA，Kozma F，Colombari E，et al.Carbon monoxide:from toxin to endogenous modulator of cardiovascular functions〔J〕.Braz J Med Biol Res，1999;32(1):1-14.

11 Willis D，Moore AR，F(xiàn)rederik R，et al.Heme oxygenase:a novel target for the modulation of the inflammatory response〔J〕.Nat Med，1996;2(1):87-90.