湯 琴，邵華武

(1.中國科學(xué)院成都生物研究所天然產(chǎn)物研究中心，四川 成都 610041;2.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

銅催化的疊氮-炔環(huán)加成(CuAAC)反應(yīng)是Click反應(yīng)中的一類，廣泛運(yùn)用于蛋白質(zhì)、DNA、核苷以及碳水化合物的結(jié)構(gòu)改造［1］。文獻(xiàn)［2～6］報(bào)道，由CuAAC反應(yīng)制備的一些糖連接的三唑類化合物具有潛在的藥物活性，如Ⅰ［3］和Ⅱ［6］(Chart 1)。其中Ⅱ是一種人體O-連接N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(O-GlcNAcase)的潛在競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑［7］，含有N-乙酰氨基葡萄糖基。

Chart 1

N-乙酰氨基糖作為構(gòu)成糖蛋白、蛋白聚糖和糖脂中聚糖部分常見的糖類，廣泛存在于生物體內(nèi)［7］。而2-C-丙酮基糖基作為 2-N-乙酰氨基糖基的模擬物在細(xì)胞代謝工程以及監(jiān)測(cè)O-連接N-乙酰氨基葡萄糖基化(O-GlcNAc)糖蛋白方法中有廣泛運(yùn)用［8，9］，可見 2-C-丙酮基糖在糖生物學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。

本文以碘化亞銅為催化劑，PEG-400為溶劑，2-C-丙酮基吡喃葡萄糖基疊氮(1)與取代炔(2a～2l)經(jīng)疊氮-炔環(huán)加成反應(yīng)高產(chǎn)率地合成了一系列具有潛在活性的新型2-C-丙酮基吡喃葡萄糖基三唑類化合物(3a～3l，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-HR-MS表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-6型精密顯微熔點(diǎn)儀;Perkin-Elmer-341型旋光儀;Avance Brucker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));BioTOF Q型質(zhì)譜儀。

1按文獻(xiàn)［10］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 3的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入1 51.5 mg(0.1 mmol)，PEG-400 1 mL，苯乙炔(2a)13.5 μL(0.12 mmol)和CuI 1.9 mg(10 mol%)，攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并萃取液，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1］純化得白色固體3a。

用類似的方法合成白色固體3b～3l，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果和ESI-HR-MS數(shù)據(jù)見表1，1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)見表2。

表1 3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和ESI-HR-MS數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results and ESI-HR-MS data of 3

表2 3的1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)Table 2 1H NMR and13C NMR data of 3

續(xù)表2

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

1 0.1 mmol，2a 0.12 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2，考察催化劑，溶劑和反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成3a的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，以PEG-400為溶劑時(shí)，CuI為最佳催化劑;以PEG-600為溶劑時(shí)，最佳催化劑為Cu(OAc)2/NaAsc，但收率不及催化劑CuI。由此可見，該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為:1 0.1 mmol，2a 0.12 mmol，CuI 10 mol%，PEG-400 1 mL，于室溫反應(yīng)4 h，產(chǎn)率94%。

表3 反應(yīng)條件對(duì)合成3a的影響Table 3 Effect of reaction conditions on synthesizing 3a

2.2 底物結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響

底物結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)影響的結(jié)果見表1。從表1可見，不論炔連接的是吸電子取代基還是給電子取代基，對(duì)該類反應(yīng)的產(chǎn)率影響都不大。

3 結(jié)論

本文報(bào)道在PEG-400中，碘化亞銅催化2-C-丙酮基吡喃葡萄糖基疊氮與炔類化合物的反應(yīng)，高產(chǎn)率地合成了一系列新穎的具有潛在活性的2-C-丙酮基吡喃葡萄糖基三唑類化合物，豐富了吡喃葡萄糖基三唑類化合物的種類。

該方法具有底物新穎、產(chǎn)率高、溶劑綠色環(huán)保、對(duì)環(huán)境污染小的特點(diǎn)，在具有生物活性糖類衍生物的合成中更具有實(shí)用價(jià)值。

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