阿布拉江·克依木，王立舉，薩特瓦爾迪·赫力力

(新疆大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院石油天然氣精細(xì)化工教育部新疆維吾爾自治區(qū)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830046)

吡唑類化合物是一類具有廣泛生物活性的雜環(huán)化合物，因其作用譜廣、藥效強(qiáng)烈等特點(diǎn)而受到越來越多的關(guān)注［1］。研究發(fā)現(xiàn)吡唑類化合物具有消炎、止痛、抑菌、殺菌、殺蟲和除草等活性，并且表現(xiàn)出高效、低毒和結(jié)構(gòu)多樣性［2～5］。噻唑類化合物廣泛存在于自然界中，因其具有抗細(xì)菌［6］、抗 HIV［7］、抗腫瘤［8］等生物活性，在過去的幾十年里，已經(jīng)有許多文獻(xiàn)報(bào)道了不同噻唑環(huán)衍生物的合成［9～11］。腙類化合物是一類合成雜環(huán)化合物的重要中間體，同時(shí)，腙基團(tuán)(-C=N-N-)也是醫(yī)藥和農(nóng)藥化合物中的重要結(jié)構(gòu)。研究表明，腙類化合物具有抗菌、殺蟲、抗病毒以及抗癌等多種生理活性［12，13］，可以抑制體內(nèi)諸多生理生化過程［14］，在農(nóng)藥、醫(yī)藥、材料和分析試劑等方面?zhèn)涫荜P(guān)注［15，16］。根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的拼合原理，將吡唑環(huán)和噻唑環(huán)引入到腙類化合物的分子中，很可能拼合出具有更強(qiáng)生物活性的化合物。

N-(4-芳基噻唑-2-基)腙類化合物是同時(shí)具有席夫堿和噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)單元的一類化合物，其合成一般經(jīng)兩步反應(yīng)制得。首先，芳香醛或酮與氨基硫脲發(fā)生縮合反應(yīng)，生成芳香醛(或酮)縮氨基硫脲，然后與α-溴代芳基乙酮發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成含有噻唑環(huán)的腙類化合物［17］。與傳統(tǒng)的合成方法相比，一鍋法具有降低能耗、節(jié)省時(shí)間、減少?gòu)U液的排放、減少分離和純化步驟、提高產(chǎn)品產(chǎn)率和環(huán)境友好等特點(diǎn)，在有機(jī)合成、組合化學(xué)及農(nóng)藥研究等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。至今，一鍋法已被廣泛應(yīng)用于合成多取代苯基噻唑腙類化合物及其衍生物［18～21］。

為了尋找含有潛在生物活性的先導(dǎo)化合物并為此類雜環(huán)類化合物的合成提供簡(jiǎn)便及有效的方法與途徑，本文分別采用常規(guī)方法和三組分一鍋法設(shè)計(jì)并合成了一系列未見文獻(xiàn)報(bào)道的雜環(huán)化合物——N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-芳基噻唑-2-基)腙(4a～4h)。常規(guī)法:1-苯基-5-甲基吡唑-4-乙酮(1)與氨基硫脲(2)發(fā)生縮合反應(yīng)制得中間體1-苯基-5-甲基吡唑-4-乙酮縮氨基硫脲(5);5再與α-溴代芳基乙酮(3a～3h)反應(yīng)，環(huán)化合成4a～4h(Scheme 1)。一鍋法:1與2反應(yīng)后不分離，直接與3a～3h反應(yīng)環(huán)化合成4a～4h(Scheme 1)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和MS表征。并對(duì)兩種方法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Yanaco MP-S3型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);INOVA-400型核磁共振(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));HP 1100 LC-MS(ESI)型質(zhì)譜儀。

1［23］和 3a～ 3h［22］按文獻(xiàn)方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 常規(guī)法合成

(1)5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 2.00 g(10 mmol)，2 0.91 g(10 mmol)，無水乙醇 30 mL 及冰乙酸 0.5 mL，攪拌下回流反應(yīng)24 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶得白色晶體5，產(chǎn)率83%，m.p.220 ℃～222 ℃;1H NMR δ:10.21(s，1H，SH)，8.25(s，1H，C=NH)，7.36(s，1H，NH)，8.04(s，1H，ArH)，7.46～7.58(m，5H，PhH)，2.47(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)。

(2)4a～4h的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入5 0.273 g(1 mmol)和無水乙醇25 mL，加熱攪拌使其溶解;加入3a～3h 1 mmol，回流反應(yīng) 10 min～20 min［TLC 跟蹤，展開劑:V(甲醇)∶V(氯仿)=1 ∶3，下同］。冷卻至室溫，過濾，濾餅用NaHCO3溶液洗滌，用溶劑［V(DMF)∶V(H2O)=5 ∶1］重結(jié)晶得4a～4h。

1.3 一鍋法合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 200 mg(1 mmol)，2 91 mg(1 mmol)，無水乙醇10 mL及冰乙酸0.5 mL，攪拌下回流反應(yīng) 5 min。加入 3a～3h 1 mmol，回流反應(yīng)25 min～40 min(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶得4a～4h。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-苯基噻唑-2-基)腙(4a):磚紅色晶體，m.p.223 ℃～225 ℃;1H NMR δ:12.79(s，1H，NH)，7.93(s，1H，a-H)，7.45～7.76(m，10H，ArH)，6.72(s，1H，b-H)，2.58(s，6H，CH3);IR ν:3 390(NH)，3 031，2 914(Ar-H)，1 618，1 597，1 554，1 503(C=C，C=N)，1 395，1 279(C-N)，695(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:396{［M+Na］+}，374{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對(duì)甲苯基噻唑-2-基)腙(4b):深磚紅色晶體，m.p.202 ℃～204 ℃;1H NMR δ:12.73(s，1H，NH)，2.57(s，6H，CH3)，6.67(s，1H，b-H)，2.40(s，3H，CH3)，7.90(s，1H，a-H)，7.27～7.63(m，J=8.0 Hz，9H，ArH);IR ν:3 385(NH)，3 021，2 910(Ar-H)，1 615，1 589，1 551，1 507(C=C，C=N)，1 391，1 273(C-N)，692(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:410{［M+Na］+}，388{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對(duì)甲氧基苯基噻唑-2-基)腙(4c):深磚紅色晶體，m.p.208 ℃～210 ℃;1H NMR δ:12.67(s，1H，NH)，2.56(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，3.65(s，3H，OCH3)，6.73(s，1H，b-H)，7.90(s，1H，a-H)，7.44～7.70(m，J=6.8 Hz，9H，ArH);IR ν:3 305(NH)，3 0241，2 904(Ar-H)，1 608，1 587，1 557，1 510(C=C，C=N)，1 385，1 289(C-N)，689(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:427{［M+Na］+}，405{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對(duì)氯苯基噻唑-2-基)腙(4d):黃色色晶體，m.p.248 ℃～ 250 ℃;1HNMR δ:12.67(s，1H，NH)，2.58(s，6H，CH3)，6.73(s，1H，b-H)，7.90(s，1H，a-H)，7.44～7.56(m，J=8.8 Hz，9H，ArH);IR ν:3 394(NH)，3 030，2 919(Ar-H)，1 619，1 599，1 553，1 502(C=C，C=N)，1 393，1 276(C-N)，698(C-S)cm-1;ESIMS m/z:430{［M+Na］+}，408{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對(duì)硝基苯基噻唑-2-基)腙(4e):磚紅色晶體，m.p.252 ℃～254 ℃;1H NMR δ:12.70(s，1H，NH)，2.56(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，6.74(s，1H，b-H)，7.92(s，1H，a-H)，7.44～ 7.65(m，J=8.8 Hz，9H，ArH);IR ν:3 332(NH)，3 031(Ar-H)，1 634，1 601，1 555，1 518(C=C，C=N)，1 387，1 286(C-N)，687(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:441{［M+Na］+}，419{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-對(duì)溴苯基噻唑-2-基)腙(4f):淡黃色晶體，m.p.266 ℃～267 ℃;1HNMR δ:12.55(s，1H，NH)，2.26(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，6.96(s，1H，b-H)，7.96(s，1H，a-H)，7.86～8.38(m，J=8.8 Hz，9H，ArH);IR ν:3 324(NH)，3 023(Ar-H)，1 617，1 567，1 547，1 509(C=C，C=N)，1 399，1 276(C-N)，679(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:475{［M+Na］+}，453{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-［4-(2-萘基噻唑)-2-基］腙(4g):淡黃色晶體，m.p.238 ℃～240 ℃;1H NMR δ:12.73(s，1H，NH)，2.50(s，6H，CH3)，6.84(s，1H，b-H)，8.28(s，1H，a-H)，7.72～8.01(m，5H，ArH)，7.44～7.57(m，7H，nap-H);IR ν:3 290(NH)，3 030，2 919(Ar-H)，1 614，1 562，1 543，1 502(C=C，C=N)，1 391，1 274(C-N)，692(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:446{［M+Na］+}，424{［M+H］+}。

N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-［4-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-噻唑-2-基］腙(4h):黃色晶體，m.p.＞300 ℃;1H NMR δ:12.81(s，1H，NH)，2.58(s，9H，CH3)，6.44(s，1H，b-H)，7.97(s，1H，a-H)，7.92(s，1H，a'-H)，7.41～7.56(m，10H，ArH);IR ν:3 380(NH)，3 039(Ar-H)，1 611，1 570，1 546，1 507(C=C，C=N)，1 388，1 271(C-N)，688(C-S)cm-1;ESI-MS m/z:477{［M+Na］+}，454{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在常規(guī)合成法中，甲氧亞甲基乙酰丙酮首先與苯肼反應(yīng)得到中間體1;1與2發(fā)生縮合反應(yīng)生成5。以乙醇做溶劑，在回流狀態(tài)下5分別與3a～3g反應(yīng)環(huán)化合成了4a～4h。

實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，1與2反應(yīng)后不經(jīng)分離可直接與3反應(yīng)也可以得到目標(biāo)化合物。在此基礎(chǔ)上，我們?cè)O(shè)計(jì)了三組分一鍋法合成目標(biāo)化合物的方法，即1，2與3在無催化劑條件下回流反應(yīng)合成了4a～4h。

與常規(guī)的合成路線相比，三組分一鍋法操作相對(duì)簡(jiǎn)單，產(chǎn)率(表1)也稍高。

表1 兩種合成方法比較Table 1 Comparison of two synthesis method

2.2 波譜解析

在5的1H NMR 譜中，10.21，8.25 和 7.36處吸收峰分別對(duì)應(yīng)SH，C=NH和NH的質(zhì)子信號(hào);吡唑環(huán)C5位上質(zhì)子信號(hào)出現(xiàn)在8.04處;苯環(huán)上5個(gè)H在7.46～7.58處呈現(xiàn)為多重峰，兩個(gè)甲基的質(zhì)子信號(hào)分別在2.47和2.30處出現(xiàn)單峰。

在4a～4h的1H NMR 譜中，12.55～12.81處的單峰為 NH的質(zhì)子信號(hào)，a-H的質(zhì)子信號(hào)在6.44～6.96 出現(xiàn)單峰，b-H 的質(zhì)子信號(hào)在 7.90～8.28出現(xiàn)單峰。Ar-H的質(zhì)子信號(hào)在7.27～8.38出現(xiàn)多重峰，2.26～2.59 出現(xiàn)的單峰為甲基的質(zhì)子信號(hào)。另外，4c甲氧基的質(zhì)子信號(hào)在3.65處出現(xiàn)單峰;4h的萘-H質(zhì)子信號(hào)在7.44～7.57處以多重峰的形式出現(xiàn)。

從IR譜中發(fā)現(xiàn)，3 390 cm-1左右出現(xiàn)N-H的伸縮振動(dòng)吸收峰，在1 630 cm-1～1 502 cm-1左右四組峰為C=N和C=C吸收峰為芳環(huán)和吡唑環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰。另外，ESI-MS譜給出了［M+H］+和［M+Na］+離子峰，可以確定產(chǎn)產(chǎn)物的分子量。

3 結(jié)論

分別采用常規(guī)方法和三組分一鍋法設(shè)計(jì)合成一系列未見文獻(xiàn)報(bào)道的腙類化合物——N-［1-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)-亞乙基］-N'-(4-芳基噻唑-2-基)腙。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)三組分一鍋法較常規(guī)方法合成目標(biāo)化合物具有優(yōu)勢(shì)。

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