梁海峰 楊明 韓凌 高亢 陳萍 李曉紅 馬錚

在冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）中，造影劑腎?。–IN）已成為繼支架內(nèi)血栓和再狹窄之后的又一難題。其定義為血管內(nèi)應(yīng)用造影劑3日內(nèi)，血清肌酐（Scr）水平較基線值升高25%或0.5mg／dl（44.2μmol／L），且除外其它急性腎損傷因素［1］。在接受PCI的普通人群中，CIN 的總發(fā)生率約為1.5%～13%［2］，而在慢性腎功能不全、糖尿病等高危人群中可高達(dá)50%［3］。CIN 可延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用和住院期間病死率，也與遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生有關(guān)［4］。國(guó)內(nèi)外對(duì)CIN 發(fā)病機(jī)制的研究集中在造影劑導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血性損傷、腎小管堵塞和對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性等方面［5］。目前，臨床工作中多采用以患者基礎(chǔ)疾病為依據(jù)的Mehran評(píng)分［6］來(lái)預(yù)測(cè)CIN 風(fēng)險(xiǎn)。但是，僅僅根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病和介入前腎功能狀況并不能完全解釋處于相同基線的急性冠脈綜合征（ACS）患者PCI術(shù)后CIN 的差異。近年有研究［7，8］提示，炎癥反應(yīng)可能是影響CIN 發(fā)生的一個(gè)因素。所以，本文以接受PCI的非ST段抬高ACS（NST-ACS）患者為對(duì)象，觀察其炎癥反應(yīng)與CIN的關(guān)系，為防治CIN提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2010年2月～2012年6月在本院行擇期PCI的NST-ACS患者239例，其中男132例，女107例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)不穩(wěn)定性心絞痛與急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)及ACC／AHA 不穩(wěn)定性心絞痛、非ST 段抬高型心肌梗死指南［9］，符合NST-ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，行PCI治療并簽署知情同意書(shū)患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜20歲或＞80歲；（2）估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜60ml／（min／1.73m2）；（3）左室射血分?jǐn)?shù)低于40%；（4）近兩周患急性感染性疾病；（5）應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）輔助循環(huán)；（6）近一周內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑或調(diào)整劑量者；（7）一周內(nèi)曾應(yīng)用造影劑或造影劑過(guò)敏者；（8）應(yīng)用腎毒性藥物包括非甾體消炎藥、氨基甙類(lèi)抗生素、環(huán)孢霉素A、兩性霉素B等；（9）收縮壓＜90mmHg且持續(xù)1h以上或給予升壓藥物者；（10）PCI術(shù)前48h未停用雙胍類(lèi)藥物者；（11）男性血細(xì)胞比容低于39%或女性低于36%者；（12）經(jīng)超聲或腎動(dòng)脈造影證實(shí)單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄＞50%者。

1.2 分組及治療方法

將入選的239例NST-ACS患者根據(jù)是否并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）分為SIRS組（n=68）及非SIRS對(duì)照組（對(duì)照組，n=171）。SIRS診斷依據(jù)ACCP／SCCM（1991年）SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）體溫＞38℃或＜36℃；（2）呼吸頻率＞20次／min，或動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32mmHg；（3）外周血白細(xì)胞＞12×109／L 或＜4.0×109／L 或桿狀核細(xì)胞＞10%；（4）心率＞90次／min。符合以上標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)及以上者為SIRS。所有入選病例均給予正規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防治療，行PCI術(shù)。術(shù)前6～12h 及術(shù)后12～24h給予0.9%生理鹽水［1ml／（Kg／min）］水化。對(duì)比劑均選用歐乃派克（Iohexol Injection，350mgI／ml，通用電氣藥業(yè)有限公司）。造影劑最大安全劑量參考Cigarroa公式，即最大安全劑量=體重（Kg）×5／Scr（mg／ml）。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)和方法

兩組患者均在入院后進(jìn)行心電圖、超聲心動(dòng)圖、血液分析及白細(xì)胞分類(lèi)、心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白T（c-TNT）、血?dú)夥治龅瘸Ｒ?guī)檢查。所有患者均在術(shù)前及術(shù)后3天（72h）檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）和Scr，并計(jì)算eGFR。抽取患者空腹前臂靜脈血，2h內(nèi)3000r／min離心20min，取上清液（血清），30min內(nèi)保存在-80°C低溫冰箱中，集中檢測(cè)（避免反復(fù)凍融）。常規(guī)方法檢測(cè)Scr濃度，并應(yīng)用簡(jiǎn)化的MDRD公式計(jì)算eGFR［ml／（min／1.73m2）］=175×Scr（mg／dl）-1.154×年齡-0.203×0.97（女性）。檢測(cè)hs-CRP采用酶法，應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑測(cè)定。IL-6、NGAL（LTD公司，加拿大）采用ELISA。CIN 判斷：PCI術(shù)后3天，Scr較基線值升高25%或0.5mg／dl（44.2μmol／L）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并行方差齊性檢驗(yàn)。組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料差異性比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者年齡、性別，糖尿病、高血壓等相關(guān)疾病，臨床用藥及造影劑用量等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組患者冠心病類(lèi)型有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 PCI術(shù)前及術(shù)后3天兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較

hs-CRP檢測(cè)數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，PCI術(shù)前，SIRS組hs-CRP及IL-6均高于對(duì)照組（P＜0.01），兩組患者NGAL無(wú)明顯差異（P＞0.05）。術(shù)后3天，兩組患者h(yuǎn)s-CRP及IL-6均較術(shù)前降低，NGAL 較術(shù)前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；SIRS 組hs-CRP、IL-6及NGAL均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 SIRS組及對(duì)照組PCI術(shù)前及術(shù)后3天各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表2 SIRS組及對(duì)照組PCI術(shù)前及術(shù)后3天各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

注：與對(duì)照組PCI術(shù)前比較，1）P＜0.01；與同組PCI術(shù)前比較，2）P＜0.01；與對(duì)照組PCI術(shù)后3天比較，3）P＜0.01

2.3 兩組患者CIN 發(fā)生率比較

PCI術(shù)后3天，SIRS 組CIN 發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表3。

表3 兩組CIN發(fā)生率比較（n，%）

3 討論

SIRS是1991年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCP／SCCM）聯(lián)席會(huì)議上提出的一個(gè)危重癥醫(yī)學(xué)概念［10］，其本質(zhì)是機(jī)體對(duì)初始打擊作出的過(guò)度炎癥反應(yīng)［11］。當(dāng)機(jī)體對(duì)外來(lái)侵襲的保護(hù)性應(yīng)激反應(yīng)過(guò)分強(qiáng)烈時(shí)，就會(huì)造成炎癥細(xì)胞過(guò)度激話，炎癥介質(zhì)過(guò)量釋放，對(duì)機(jī)體造成失控性、漸進(jìn)性、破壞性損害。SRIS是一個(gè)動(dòng)態(tài)連續(xù)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，可以停留在早期階段，也可進(jìn)展為對(duì)遠(yuǎn)隔臟器的損傷。ACS作為對(duì)機(jī)體的嚴(yán)重打擊同樣會(huì)激發(fā)炎癥反應(yīng)［12］。本研究顯示，符合SIRS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的NSTACS患者中，非ST 段抬高心梗占有較高比例，提示心臟缺血嚴(yán)重程度與全身炎癥反應(yīng)具有一定關(guān)系。

hs-CRP是在IL-6介導(dǎo)下由肝臟產(chǎn)生的一種蛋白，是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)非常敏感的早期非特異性指標(biāo)。國(guó)內(nèi)外研究［13，14］表明，發(fā)生CIN 的患者PCI術(shù)前hs-CRP水平明顯高于未發(fā)生CIN 患者。IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和一系列病理生理過(guò)程的重要介質(zhì)。本研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)前及術(shù)后3天，SIRS組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6水平均高于對(duì)照組；與此相對(duì)應(yīng)，該組患者CIN 發(fā)病率也高于對(duì)照組。炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致冠脈粥樣斑塊不穩(wěn)定，導(dǎo)致ACS發(fā)生，而ACS對(duì)心臟的缺血打擊同樣會(huì)激發(fā)炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。從SIRS 理論角度看，體內(nèi)的炎癥反應(yīng)會(huì)對(duì)包括腎臟在內(nèi)的其它器官造成影響，在此基礎(chǔ)上造影劑的應(yīng)用更加容易造成對(duì)腎臟的損害，這可能是CIN 發(fā)生的基礎(chǔ)和重要因素之一。這一結(jié)果為臨床借助血液分析、血?dú)夥治觥Ⅲw溫、心率等常見(jiàn)且容易獲得的指標(biāo)去預(yù)測(cè)和有效預(yù)防CIN 的發(fā)生提供了便利。本研究數(shù)據(jù)顯示，PCI術(shù)后3天，SIRS組炎癥因子水平雖然仍高于對(duì)照組，但卻明顯低于術(shù)前，這可能與經(jīng)過(guò)一系列治療后，患者心臟缺血改善，從源頭上減輕了缺血對(duì)機(jī)體的打擊有關(guān)。此外，冠心病二級(jí)預(yù)防用藥如他汀類(lèi)藥物的抗炎作用和對(duì)CIN 的干預(yù)作用有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

NGAL是1993年在人中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種小分子量分泌性蛋白，在中幼粒細(xì)胞和晚幼粒細(xì)胞的分化階段合成，可誘導(dǎo)白細(xì)胞內(nèi)顆粒的釋放。NGAL具有運(yùn)輸疏水性小分子，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9活性等功能，并可能參與免疫炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是一種反映腎小管損傷的特異性標(biāo)志物，比N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶和Scr的敏感性和特異性更高［15］。本研究數(shù)據(jù)顯示，術(shù)前，兩組患者NGAL 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；術(shù)后3天，SIRS 組NGAL 高于對(duì)照組。提示NGAL作為腎臟的一種保護(hù)蛋白，當(dāng)腎臟受到損害時(shí)分泌增加，可能與體內(nèi)炎癥反應(yīng)關(guān)系不很密切，不是CIN 發(fā)生的病因?qū)W因素。

1 Mc Cullough PA.Contrast-induced acute kidney injury［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51（15）：1419～1428.

2 Mehran R，Aymong ED，Nikolsky E，et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention ：development and initial validation［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44（7）：1393～1399.

3 Amini M，Salarifar M，Amirbaigloo A，et al.N-acetylcysteine does not prevent contrast-induced nephropathy after cardiac catheterization in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease：a randomized clinical trial［J］.Trials，2009，10：45.

4 Mehran R，Brar S，Dangas G.Contrast-induced acute kidney injury Underappreciated or a new marker of cardiovascular mortality［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（20）：2210～2211.

5 Rudnick MR，Gddforb S.Pathogenesis of contrast-induced nephropathy：experimental and clinical observations with an emphasis on the role of osmolality［J］.Rev Cardiovasc Med，2003，4（S5）：S28～33.

6 Sgura FA，Bertelli L，Monopoli D，et al.Mehran contrast-induced nephropathy risk score predicts short and long term clinical outcomes in patients with ST elevation myocardial infarction［J］.Circ Cardiovasc Interv，2010，3（5）：491.

7 Jia XW，F(xiàn)u XH，Zhang J，et al.Comparison of usefulness of simvastatin 20mg versus 80mg in preventing contrast-induced ne-phropathy in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2009，104（4）：519～524.

8 Mc Cullough PA.Contrast-induced acute kidney injury［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51（15）：1419～1428.

92 007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35（4）：295～304.

10 Vincent JL.Dear SIRS，I，m sorry to say I don，t like you［J］.Crit Care Med，1997，25（2）：372～374.

11 祝筱梅，姚詠明，盛志勇.炎癥復(fù)合體與炎癥反應(yīng)［J］.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2010，37（2）：129～137.

12 Kanda T，Hirao Y，Oshima S，et al.Interleukin-8as a sensitive marker of unstable coronary artery disease［J］.Am J Cardiology，1996，77（4）：304～307.

13 朱政斌，張瑞巖.788例冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中等滲和低滲造影劑應(yīng)用安全性觀察［J］.上海醫(yī)學(xué)，2007，（S1）：S168.

14 Ridker PM，Danielson E，F(xiàn)onseca FA，et al.Reduction in Creactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin：aprospective study of the JUPITER trial［J］.Lancet，2009，373（9670）：1175～1182.

15 Trof RJ，Di Maggio F，Leemreis J，et al.Biomarkers of acute renal injury and renal failure［J］.Shock，2006，26（3）：245～253.