古楠，劉永東，鐘儒剛

北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京100124

2008年，全世界共有760萬(wàn)人死于癌癥;據(jù)估計(jì)，到2030年，每年死于癌癥的人數(shù)將達(dá)到約1 310萬(wàn)［1］。具體到中國(guó)，2008年癌癥死亡人數(shù)300萬(wàn);專(zhuān)家預(yù)計(jì)，2020年死亡人數(shù)將超過(guò)400萬(wàn)［2］。癌癥已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的“第一殺手”，長(zhǎng)期以來(lái)，大量科學(xué)工作者一直在致力于攻克癌癥，其中從癌癥的成因上尋找攻克的方法是一條不可缺少的途徑。世界衛(wèi)生組織(WHO)指出，人類(lèi)癌癥80% ～90%由環(huán)境因素導(dǎo)致，其中80%以上與化學(xué)致癌物有關(guān)?；瘜W(xué)致癌物主要包括植物毒素、多環(huán)芳烴、霉菌毒素、熱解素和N-亞硝基類(lèi)化合物(NNC)等［3-9］。在已被研究報(bào)導(dǎo)的300多種N-亞硝基化合物中，約90%具有致癌活性，其中，N-亞硝基二甲胺(NDMA)是N-亞硝基化合物中結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單而致癌性、誘變性與致畸性最強(qiáng)的物質(zhì)之一［10-11］。

1 N-亞硝基二甲胺的基本性質(zhì)

N-亞硝基二甲胺是二烷基亞硝胺類(lèi)物質(zhì)中最簡(jiǎn)單的一種，分子式為C2H6N2O。圖1為NDMA的分子結(jié)構(gòu)。

圖1 NDM A分子結(jié)構(gòu)Fig．1 Molecular structure of NDMA

據(jù)報(bào)道，NDMA可誘發(fā)各種受試動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤，致癌性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)三氯甲烷。近年來(lái)，在飲用水處理廠和污水處理廠的消毒過(guò)程中，它作為一種消毒副產(chǎn)物出現(xiàn)，從而引起了人們的高度關(guān)注。NDMA的物理和化學(xué)性質(zhì)為:室溫下液態(tài)，黃色無(wú)味，熔點(diǎn)-25℃，沸點(diǎn) 154℃，密度 1．0059 g·mL-1，蒸汽壓359．9883 Pa(20℃)，亨利常數(shù) 0．2016 Pa·m3·moL-1(37℃)，辛醇-水分配系數(shù)(logKow)-0．57，易溶于水、二氯甲烷、醇和醚等。

2 N-亞硝基二甲胺的來(lái)源

NDMA廣泛存在于工業(yè)產(chǎn)品中，例如燃料、潤(rùn)滑油、煙草、除草劑、殺蟲(chóng)劑、橡膠制品以及一些由氨基吡啉構(gòu)成的藥物。另外，在食物的加工、儲(chǔ)存以及運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生NDMA。除了食物本身存在的NDMA外，當(dāng)食物中存在二級(jí)胺時(shí)，人類(lèi)攝入后在體內(nèi)會(huì)生成NDMA。雖然，NDMA的形成機(jī)理已有較全面的研究，但是在人體內(nèi)的形成量還沒(méi)有充分的研究。

3 N-亞硝基二甲胺的存在形式

NDMA廣泛存在于飲料、食物、煙草煙霧、橡膠制品(甚至包括嬰兒奶瓶)中，所以啤酒廠、清潔劑廠、殺蟲(chóng)劑廠、制革廠、橡膠輪胎廠、魚(yú)類(lèi)及食品加工廠、染料廠和化妝品制造廠等均是NDMA的潛在釋放源。

1962 年，van Rheenen［12］在乳牛的糞便中發(fā)現(xiàn)了形成NDMA的前體物質(zhì)DMA(二甲胺)，他認(rèn)為該物質(zhì)是通過(guò)農(nóng)業(yè)徑流進(jìn)入地表水，而后隨著飲水的攝入進(jìn)入到乳牛的消化系統(tǒng)中的。1974年，Ayanaba等［13］發(fā)現(xiàn)，如果污泥中存在硝酸鹽或者亞硝酸鹽，就會(huì)與原本存在于污泥中的烷基胺通過(guò)生物或化學(xué)的作用直接轉(zhuǎn)化成NDMA，所以當(dāng)下水道的污泥與富含硝酸鹽或者亞硝酸鹽的土壤接觸時(shí)就可能產(chǎn)生 NDMA。1978 年，Pancholy［14］指出，農(nóng)業(yè)或家用殺蟲(chóng)劑在制造和運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程中都會(huì)形成NDMA，而這種有害物質(zhì)會(huì)隨著殺蟲(chóng)劑在農(nóng)業(yè)、醫(yī)院以及家庭中的使用而進(jìn)入到環(huán)境當(dāng)中。1980年，Goff等［15］在燃燒柴油的汽車(chē)尾氣中也發(fā)現(xiàn)了NDMA。1989年，美國(guó)毒物與疾病登記署(The Agency for Toxic Substances and Disease Registry，ATSDR)［16］提出，如果在工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中使用到硝酸鹽或者亞硝酸鹽和胺，且在pH值比較適宜的情況下就會(huì)產(chǎn)生NDMA這種副產(chǎn)物;例如，當(dāng)烷基胺(主要是二甲胺和三甲胺)與氮氧化物、亞硝酸或亞硝酸鹽接觸時(shí)，就有可能反應(yīng)生成NDMA。

NDMA眾多的來(lái)源導(dǎo)致了它在空氣、水、土壤中的廣泛存在，但是NDMA最主要的排放形式還是隨給水和污水排出。早在1994年，人們就發(fā)現(xiàn)在飲用水的處理過(guò)程中會(huì)形成NDMA。2003年，Richardson［17］指出，當(dāng)水中存在含氮有機(jī)物時(shí)，用氯化法或者氯胺法進(jìn)行消毒處理就會(huì)產(chǎn)生NDMA這種消毒副產(chǎn)物。飲用水廠中NDMA的形成與工業(yè)污染地下水源、陰離子樹(shù)脂的使用及氯化消毒有關(guān)。污水處理廠中NDMA的主要來(lái)源有工業(yè)污染、排污管道中除草劑的使用、生活污水以及污水處理廠二級(jí)出水氯化消毒等。

4 N-亞硝基二甲胺的暴露途徑

4．1 外 源

4．1．1 從水中攝入

1990年，在針對(duì)加拿大安大略湖地區(qū)污水處理廠排水的調(diào)查中［18］，39份樣本中有27份被檢出含有 NDMA，濃度最高的為 0．22 μg·L-1。

另外，1990—1998年，從安大略湖地區(qū)的101個(gè)水處理廠取390份未處理的地表水樣本［19］，37個(gè)工廠的樣本中都檢測(cè)出了 NDMA(＞0．001μg·L-1)，平均濃度為1．27 ×10-3μg·L-1，最高濃度是8．00 ×10-3μg·L-1。

2001年，美國(guó)加利福尼亞衛(wèi)生服務(wù)部(California Department of Health Services ，DHS)［20］調(diào)查了該州飲用水系統(tǒng)中NDMA的含量，在20份使用氯胺消毒后的飲用水樣本中，有3份樣本的NDMA濃度都超過(guò)了0．01μg·L-1，而所有使用氯氣作為消毒劑的8份樣品中，NDMA 的濃度都低于0．005 μg·L-1。

2009年，加拿大調(diào)查了33個(gè)水處理工廠，其中3個(gè)工廠的NDMA濃度比較低，但是每個(gè)工廠出廠水和供水系統(tǒng)中都含有NDMA，濃度范圍為1～2 ng·L-1，且這3個(gè)工廠都以氯胺作為二級(jí)消毒劑［21］。

目前，飲用水中的NDMA一般是在水處理過(guò)程中形成的，水源水中NDMA的含量很少。消毒劑類(lèi)型和濃度、消毒接觸時(shí)間、前體物的種類(lèi)和濃度、pH、溫度和濁度等是水中影響NDMA生成的主要因素［22-23］。通常NDMA的形成與氯胺消毒是否作為飲用水的二級(jí)消毒劑有關(guān)，亞硝胺類(lèi)物質(zhì)主要都是在這一過(guò)程中產(chǎn)生的，且在供水系統(tǒng)中還會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)物質(zhì)。

4．1．2 從空氣中攝入

1990年，在加拿大安大略省的工業(yè)和城鎮(zhèn)地區(qū)，通過(guò)對(duì)5個(gè)城市采集的7份空氣樣本的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)［18］，其中NDMA的濃度均低于檢測(cè)限，濃度范圍為0．0034 ～0．0046 μg·m-3。而在化學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備的周?chē)諝庵胁杉?1份樣品中，NDMA的濃度最高為0．230 μg·m-3，其中有20 份樣品的 NDMA 濃度高于檢測(cè)限，且越靠近生產(chǎn)設(shè)備N(xiāo)DMA的濃度越高。

美國(guó)的一些現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，吸煙所產(chǎn)生的煙霧會(huì)導(dǎo)致室內(nèi)空氣中NDMA濃度提高，最高可達(dá)0．24μg·m-3;而使用同樣的方法，在無(wú)吸煙者住所的室內(nèi)空氣中均未檢出 NDMA(檢出限為0．003 μg·m-3)［24］。

4．1．3 從食物中攝入

當(dāng)食物中的硝酸鹽和亞硝酸鹽隨著食物進(jìn)入胃，與胃酸反應(yīng)就會(huì)生成含有亞硝基的化合物，隨即與胺類(lèi)物質(zhì)反應(yīng)生成NDMA。

4．1．4 從消費(fèi)品中攝入

很多個(gè)人護(hù)理用品以及化妝品中都含有NDMA，例如洗發(fā)露、護(hù)發(fā)素、染發(fā)劑、沐浴露、面霜、精油和洗面奶等，這是由于亞硝酸鹽或氮氧化物等亞硝化基團(tuán)與大量應(yīng)用在這些消費(fèi)品中的胺類(lèi)物質(zhì)發(fā)生了反應(yīng)。

橡膠制品與人體皮膚的接觸是另一個(gè)人體暴露于NDMA的途徑，因?yàn)樵谙鹉z硫化的過(guò)程中使用了二烴基作為催化劑和穩(wěn)定劑。另外，在醫(yī)用產(chǎn)品中也能檢測(cè)到NDMA(例如橡膠奶嘴)。

煙草中的天然成分在腌制和發(fā)酵過(guò)程中發(fā)生的亞硝化反應(yīng)會(huì)形成3種類(lèi)型N-亞硝基類(lèi)化合物:揮發(fā)的、不揮發(fā)的以及煙草中特有的N-亞硝胺類(lèi)物質(zhì)。另外，香煙的燃燒會(huì)使其中的揮發(fā)性N-亞硝胺類(lèi)物質(zhì)發(fā)生熱解反應(yīng)，這其中就包括NDMA。而這一過(guò)程產(chǎn)生NDMA的量取決于煙草的物理化學(xué)性質(zhì)，例如有機(jī)氮的含量、硝酸鹽是否存在等。此外，煙草中的尼古丁是一種很特殊的NDMA前體物質(zhì)。

4．2 內(nèi) 源

現(xiàn)在已經(jīng)有證據(jù)證明，即使是痕量的胺和酰胺在人和動(dòng)物體內(nèi)也可以經(jīng)過(guò)亞硝化作用生成亞硝胺類(lèi)物質(zhì)。例如，胃內(nèi)有一類(lèi)含有硝酸鹽還原酶的細(xì)菌，當(dāng)胃酸缺乏時(shí)，胃液pH值大于5時(shí)此類(lèi)細(xì)菌有高度活性，利于將硝酸鹽轉(zhuǎn)化成亞硝酸鹽，進(jìn)而與胺類(lèi)結(jié)合成亞硝胺。亞硝胺類(lèi)物質(zhì)在各個(gè)器官形成的量的多少由很多因素所決定，例如不同種類(lèi)胺的親核性、底物的濃度、pH等。

5 N-亞硝基二甲胺的動(dòng)力學(xué)和代謝

5．1 吸 收

雖然關(guān)于人體對(duì)NDMA的吸收沒(méi)有定量的研究數(shù)據(jù)，但是對(duì)于實(shí)驗(yàn)生物的研究表明，超過(guò)90%經(jīng)口攝入的NDMA都會(huì)非?？斓乇荒c道下部所吸收［25］。另外，Spiegelhalder等［26］的研究表明，給大鼠皮下注射含有350μg的NDMA溶液，隨后在尿液中檢測(cè)出的含量?jī)H為注射量的0．03%。

5．2 分布和排泄

NDMA一旦被人體吸收，它的代謝產(chǎn)物就可以在人體中廣泛分布，并且可以通過(guò)母乳傳遞給下一代。當(dāng)給懷孕的嚙齒類(lèi)動(dòng)物注射N(xiāo)-亞硝胺類(lèi)物質(zhì)時(shí)，其胎兒的體內(nèi)也會(huì)含有該物質(zhì)及其代謝物。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明，對(duì)多種實(shí)驗(yàn)室生物靜脈注射N(xiāo)DMA，會(huì)很快通過(guò)新陳代謝進(jìn)入肝臟以及肝臟周邊的器官，而其代謝物會(huì)通過(guò)尿液或者二氧化碳排出體外。

5．3 代 謝

關(guān)于人體內(nèi)NDMA代謝的定量數(shù)據(jù)目前尚未完善，不同的物種對(duì)于NDMA的代謝程度不同，但是有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，人體對(duì)于NDMA的代謝和實(shí)驗(yàn)室生物差異不大。

6 N-亞硝基二甲胺的毒性

目前，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)將N-亞硝胺類(lèi)物質(zhì)列為人類(lèi)致癌物;其中，NDMA為2A類(lèi)，該類(lèi)物質(zhì)對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充足。

6．1 短期毒性

急性毒性實(shí)驗(yàn)主要測(cè)定半數(shù)致死量(濃度)，觀察急性中毒表現(xiàn)，通常為小鼠或大鼠采用經(jīng)口、吸入或經(jīng)皮染毒途徑，確定毒作用方式、中毒反應(yīng)，并為亞急性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)的觀察指標(biāo)及劑量分組提供參考。

1978年，IARC［27］向大鼠和小鼠的腹腔中灌入NDMA，對(duì)大鼠的半致死量為43 mg·kg-1，對(duì)小鼠的半致死量為20mg·kg-1。在其他實(shí)驗(yàn)室生物實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)NDMA的劑量為30～60 mg·kg-1時(shí)，可對(duì)肝(肝中毒)、腎(腫瘤)以及睪丸(輸精上皮組織壞死)產(chǎn)生影響［28-31］;同時(shí)NDMA的吸入毒性也很高，大鼠4 h半致死量為240mg·m-3，小鼠 4 h 半致死量為 176 mg·m-3［16］。另外，表 1給出了在其他一些文獻(xiàn)中的哺乳動(dòng)物在不同的實(shí)驗(yàn)條件下攝入NDMA的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在這些實(shí)驗(yàn)條件下，NDMA均表現(xiàn)出不同程度的肝毒性。

6．2 慢性毒性及致癌性

在所有的實(shí)驗(yàn)室生物實(shí)驗(yàn)中，NDMA均表現(xiàn)出致癌性。雖然很多研究都受限于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)(例如小群體、單一劑量水平、有限的組織病理學(xué)的檢驗(yàn)方法等)，但是哺乳動(dòng)物(例如大鼠、小鼠、倉(cāng)鼠等)通過(guò)口服、吸入或者氣管滴注NDMA而導(dǎo)致癌癥的研究已經(jīng)很全面了。表2給出了一些相關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。另外，對(duì)懷孕的大鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)注射、對(duì)懷孕的小鼠進(jìn)行胃管注入NDMA都會(huì)增加其后代患肝臟或者腎臟腫瘤的頻率。

下面這個(gè)實(shí)驗(yàn)由于所用受試生物的數(shù)量之多和實(shí)驗(yàn)濃度的范圍之廣被認(rèn)為是對(duì)NDMA最全面的定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［32-33］，這給人們研究NDMA的暴露-反應(yīng)關(guān)系提供了更詳細(xì)的數(shù)據(jù)。該實(shí)驗(yàn)的受試生物為大鼠，分為15個(gè)劑量組和1個(gè)對(duì)照組，每個(gè)劑量組包含60只公鼠和60只母鼠，每天喂食含有NDMA的飲用水;公鼠每天喂食 NDMA 的含量為0．001 ～0．697 mg·kg-1，母鼠每天喂食NDMA 的含量為0．002 ～1．224 mg·kg-1;對(duì)照組包含120只公鼠和120只母鼠，每天喂食不含NDMA的飲用水。大鼠的存活時(shí)間隨著NDMA劑量的增加而減少，暴露于最高劑量(1．224 mg·kg-1)下的大鼠存活不到1 年，低劑量(0．001 mg·kg-1)下最高可活3．5 年。在低劑量NDMA的作用下，患肝臟腫瘤的大鼠的數(shù)量與劑量率成正比，且沒(méi)有臨界值。

除了哺乳動(dòng)物，水生生物也是評(píng)價(jià)化學(xué)品毒性效應(yīng)的重要受試生物。表3給出了NDMA對(duì)一些水生生物的慢性毒性實(shí)驗(yàn)值。

表1 不同實(shí)驗(yàn)條件下NDMA對(duì)8種哺乳動(dòng)物的短期毒性Table 1 Short-term toxicities of NDMA to eightmammals under different experimental conditions

表2 NDMA對(duì)哺乳動(dòng)物的致癌性Table 2 Carcinogenicity of NDMA tomammals

表3 NDMA對(duì)水生生物的慢性毒性Table 3 Chronic toxicity of NDMA to aquatic organisms

7 結(jié)語(yǔ)

由上所述，可見(jiàn)NDMA對(duì)各種動(dòng)物的毒性研究工作開(kāi)展得較為深入，但仍然有許多問(wèn)題亟待解決。(1)鑒于NDMA來(lái)源多且分布廣泛，我國(guó)應(yīng)在空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)以及食品中污染物限量等標(biāo)準(zhǔn)中制定出具體的限定值;(2)同時(shí)還應(yīng)制定出更加有效且經(jīng)濟(jì)環(huán)保的方法以減少環(huán)境中的NDMA，減少人體對(duì)其攝入，如利用NDMA對(duì)紫外光的敏感性使其在水源水、供水系統(tǒng)以及飲用水中降解，或以?xún)煞N或多種金屬耦合作為催化劑降低其在飲用水中的含量;減少食品和消費(fèi)品中相關(guān)NDMA前體如亞硝酸鹽的使用，或是適當(dāng)添加一些保護(hù)性的抑制劑等;(3)目前對(duì)飲用水、空氣、食物等外源中所含有的NDMA的資料有限，暴露人群和有害效應(yīng)資料的缺乏，只有不斷補(bǔ)充這些數(shù)據(jù)，開(kāi)展NDMA對(duì)于人體暴露的研究與評(píng)估，才能為完善我國(guó)NDMA的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)奠定科學(xué)的基礎(chǔ)。

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