施軍平 荀運(yùn)浩

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)富裕地區(qū)第一大慢性肝病，已構(gòu)成肝病領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)。在NAFLD漫長(zhǎng)的病程中，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是單純性脂肪肝（NAFL）進(jìn)展為肝硬化的限速步驟?，F(xiàn)有的為數(shù)不多的動(dòng)態(tài)肝活檢資料和隊(duì)列研究顯示，NAFLD自然轉(zhuǎn)歸主要取決于其肝臟組織學(xué)的表現(xiàn)類(lèi)型。NAFL患者肝病常呈靜止?fàn)顟B(tài)（除非受到”二次打擊”發(fā)生了NASH），隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅為0.6%～3%，而NASH患者10年內(nèi)肝硬化發(fā)生率為15%～25%。生活方式的修正是包括NASH在內(nèi)所有NAFLD患者治療的基礎(chǔ)，藥物治療可選擇性用于NASH人群，減肥手術(shù)主要適用于病態(tài)肥胖患者，目前我國(guó)開(kāi)展不多。因此，本文主要就前兩方面的研究進(jìn)展作一介紹。

一、生活方式修正

2012年美國(guó)發(fā)布的NAFLD診療指南推薦：低熱量飲食或結(jié)合鍛煉減重可有效減輕肝臟脂肪變（推薦強(qiáng)度1級(jí)、證據(jù)質(zhì)量A級(jí)）；體重減輕3%～5%即可改善肝脂肪變，但更大幅度（10%）的體重下降才能改善肝臟炎癥（1B）；單純體育鍛煉可改善成人NAFLD的肝脂肪變，但對(duì)其他組織學(xué)病變的改善作用還有待評(píng)估（1B）[1]。

生活方式的改變能明顯降低肝內(nèi)三酰甘油（intrahepatic triglyceride，IHTG）含量，且能改善糖代謝和降低發(fā)生心血管病變的危險(xiǎn)，但僅50%NAFLD患者能通過(guò)此方式獲得7%以上的體重減輕[2]。陳力元[3]小組比較了基于社區(qū)的生活方式指導(dǎo)（營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)的個(gè)體化飲食和運(yùn)動(dòng)建議，首診給出詳盡的建議后再行定期訪視和評(píng)估）與臨床醫(yī)師主導(dǎo)的日常處置模式（僅在首診時(shí)由醫(yī)師解釋病情后給出減少糖脂食物攝入和增加運(yùn)動(dòng)的一般性建議）顯示，在干預(yù)12個(gè)月后兩組分別有64%和20%NAFLD患者肝脂肪變消退，IHTG分別較基線下降了6.7%和2.1%，體重分別下降了5.6千克和0.6千克。凡體重下降達(dá)到10%以上的患者有97%肝脂肪變消退，而體重下降較少（3.0%～4.9%）的患者肝脂肪變消退率也有41%。針對(duì)體育鍛煉獨(dú)立治療作用的Meta分析顯示，排除飲食因素的干擾后，運(yùn)動(dòng)可顯著改善肝臟脂肪沉積，即使體重沒(méi)有或僅輕度減輕[4]。Sullivan等[5]觀察中等強(qiáng)度鍛煉16周對(duì)肥胖的NAFLD患者脂肪代謝的影響顯示，盡管體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、體脂含量、肝臟極低密度脂蛋白/載脂蛋白B-100輸出率無(wú)改善，但I(xiàn)HTG卻下降了（10.3±4.6）%。

Nascimbeni等[6]提出了如下問(wèn)題：飲食處方需要標(biāo)準(zhǔn)化還是僅給予一般性建議即可？何種運(yùn)動(dòng)方式或措施能更有效和持續(xù)可行？行為治療對(duì)此幫助如何？禁止過(guò)量飲酒沒(méi)有爭(zhēng)議，但少量飲酒對(duì)NAFLD肝病進(jìn)展的治療性應(yīng)用尚需觀察。在臨床實(shí)踐中，干預(yù)措施的持續(xù)和可行性顯然是達(dá)到治療目的的基本前提。

二、藥物治療

藥物治療主要限于NASH患者。標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療方案至今仍缺乏。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，相關(guān)研究主要集中在胰島素增敏劑、針對(duì)不同靶點(diǎn)的肝細(xì)胞損傷保護(hù)劑和抗纖維化藥物以及適用于特定并發(fā)癥的按需治療藥物上。薈萃分析顯示，他汀類(lèi)和多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）有助于改善肝纖維化，但能否延緩組織學(xué)進(jìn)展尚需更多的研究；噻唑烷二酮類(lèi)（thiazolidinediones，TZDs）能降低 NAFLD組織學(xué)病變活動(dòng)度（non-alcoholic fatty liver disease activity，NAS）甚至延緩纖維化進(jìn)展，改善糖脂代謝和炎癥指標(biāo)（吡格列酮還能輔助控制高血壓），但常帶來(lái)體重增加（4.8%）而影響遠(yuǎn)期療效；抗氧化劑維生素E治療兩年能降低組織學(xué)病變活動(dòng)度但可能會(huì)加重胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和高TG血癥，大劑量使用也可能有增加心血管事件和前列腺癌發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)[2]。

（一）維生素E PIVENS研究顯示，維生素E能改善NASH患者肝組織學(xué)變化，減輕IR。合理療程的藥物聯(lián)合或能帶來(lái)更大的治療獲益[7]。Hoofnagle等從肝酶變化角度對(duì)PIVENS研究進(jìn)行了再評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)維生素E治療患者血清ALT復(fù)常率明顯高于安慰劑組（48%對(duì)16%，P<0.001），NAS下降與獲得ALT復(fù)常相關(guān)。體重下降（≥2千克）與ALT應(yīng)答、NAS和纖維化改善相關(guān)[8]。D'Adamo等觀察維生素E治療肥胖青少年NAFLD患者的療效顯示，與單純生活方式干預(yù)相比，聯(lián)合維生素E治療半年可明顯改善氧應(yīng)激和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，但組織學(xué)應(yīng)答、長(zhǎng)期治療的安全性及其在成人NAFLD患者中的類(lèi)似代謝獲益還有待證實(shí)[9]。

（二）法尼酸 X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）激動(dòng)劑 鵝去氧膽酸是FXR的天然激動(dòng)劑，INT-747（又稱(chēng)obeticholic acid，OCA）為其半合成衍生物，在新近發(fā)布的I期臨床試驗(yàn)中，45例伴2型糖尿?。═2DM）的NAFLD患者被隨機(jī)分為安慰劑組（n=17）、小劑量（25mg OCA，n=15）和大劑量治療組（50mg OCA，n=13）進(jìn)行為期6周的治療，結(jié)果在低劑量胰島素注射下，兩個(gè)治療組胰島素敏感性（以高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)評(píng)價(jià)）分別增加了28.0%和20.1%（平均24.5%，P=0.011），而對(duì)照組降低了5.5%。在大劑量胰島素注射時(shí)的效應(yīng)與此相似。OCA治療的耐受良好，血清ALT和GGT明顯下降，體重減輕。膽酸前體7α-hydroxy-4-cholesten-3-one和內(nèi)源性膽酸為FXR激活的標(biāo)志，在OCA治療時(shí)，它們降低并伴L(zhǎng)DL膽固醇和纖維生長(zhǎng)因子19增高。在小劑量OCA治療組肝纖維化無(wú)創(chuàng)評(píng)分系統(tǒng)（ELF test）計(jì)分下降[10]。針對(duì)NASH患者發(fā)起的IIb期臨床試驗(yàn)的FLINT研究（計(jì)劃納入280例患者）將給出包括肝組織學(xué)結(jié)果在內(nèi)的更詳盡的證據(jù)[11]。

（三）腸道微生態(tài)制劑 腸道正常菌群在維持肝腸軸生理調(diào)控過(guò)程中作用重要，腸上皮細(xì)菌或宿主來(lái)源信號(hào)的失衡可打破腸道屏障功能，導(dǎo)致腸菌易位和腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，參與多種慢性肝病包括NASH的發(fā)病和肥胖個(gè)體低度慢性炎癥的形成。益生菌和有助于腸道微生態(tài)重建的益生元等制劑可能會(huì)對(duì)延緩NAFLD患者的肝病進(jìn)展和改善代謝異常有益[12，13]。Hitoshi等[14]報(bào)道，一種產(chǎn)酪酸鹽的益生菌MIYAIRI 588可減輕膽堿蛋氨酸缺乏/左旋氨基酸充足飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠肝脂肪變、炎癥和纖維化。這類(lèi)制劑的實(shí)際臨床效果還需要驗(yàn)證，相關(guān)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展也不充分，指望有限的益生菌解決所有的臨床問(wèn)題可能并不現(xiàn)實(shí)。

（四）PUFA 長(zhǎng)鏈ω-3脂肪酸缺乏和ω-3/ω-6比值下降是導(dǎo)致NAFLD發(fā)病增加的主因之一。幾項(xiàng)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)充ω-3脂肪酸能逆轉(zhuǎn)因花生四烯酸來(lái)源的促炎性類(lèi)花生四烯酸物質(zhì)增加、肝脂代謝和脂肪組織代謝調(diào)控受損及慢性系統(tǒng)性炎癥形成導(dǎo)致的肝臟病變[15～18]。就NAFLD的治療而言，下面幾個(gè)問(wèn)題需要在將來(lái)的臨床試驗(yàn)中解決：PUFA作為治療藥物使用時(shí)的合適劑量、療程以及對(duì)肝臟不同組織學(xué)病變的作用可能存在的差別，另外魚(yú)油制劑的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題（即EPA和DHA含量）也需要解決[19]。

（五）胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑 GLP-1是一種由小腸L細(xì)胞分泌的腸促胰島素，主要生理作用為刺激葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌，抑制餐后糖原釋放，延緩胃排空和誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑exendin-4和liraglutide等能促進(jìn)脂肪酸氧化，減少脂質(zhì)生成和改善糖代謝，并可能經(jīng)肝細(xì)胞GLP-1受體直接改善肝臟胰島素敏感性[20]。正在進(jìn)行中的幾項(xiàng)納入伴有或不伴有T2DM的NAFLD患者的臨床試驗(yàn)將給出答案（http://clinicaltrials.gov/）。

（六）其他 胰島素增敏劑二甲雙胍因改善肝組織學(xué)作用有限而不被推薦用于NASH患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但它能改善NASH患者主動(dòng)脈擴(kuò)張指數(shù)和低脂聯(lián)素血癥，減少慢性肝病和T2DM患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生，減少T2DM患者心血管事件和死亡率，因此它在相應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群中的治療價(jià)值需要重新評(píng)價(jià)[21，22]。他汀類(lèi)藥物已被證實(shí)能安全而有效地治療伴高脂血癥的NASH患者，并有向血脂正常但心血管事件高?；颊邤U(kuò)大應(yīng)用的傾向[23]。不同種類(lèi)的護(hù)肝藥物如水飛薊素、磷脂酰膽堿單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用或與針對(duì)其他機(jī)制的治療NASH藥物的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)降低肝酶有幫助，但能否改善肝組織學(xué)病變還需要觀察[24，25]。

[1]Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease:practice guideline by the American Gastroenterological Association，American Association for the Study of Liver Diseases，and American College of Gastroenterology.Gastroenterology，2012，142:1592-1609.

[2]Musso G，Cassader M，Rosina F，et al. Ⅰmpact of current treatments on liver disease，glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）:a systematic review and meta-analysis of randomised trials.Diabetologia，2012，55:885-904.

[3]Wong VW，Chan RS，Wong GL，et al.Community-based lifestyle modification programme for non-alcoholic fatty liver disease:A randomized controlled trial.J Hepatol，2013，59（3）:536-542.

[4]Keating SE，Hackett DA，George J，et al.Exercise and non-alcoholic fatty liver disease:a systematic review and meta-analysis.J Hepatol，2012，57:157-166.

[5]Sullivan S，Kirk EP，Mittendorfer B，et al.Randomized trial of exercise effect on intrahepatic triglyceride content and lipid kinetics in nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology，2012，55:1738-1745.

[6]Nascimbeni F，Pais R，Bellentani S，et al.From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines.J Hepatol，2013，59:859-871.

[7]Bell LN，Wang J，Muralidharan S，et al.Relationship between adipose tissue insulin resistance and liver histology in nonalcoholic steatohepatitis:a pioglitazone versus vitamin E versus placebo for the treatment of nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis trial follow-up study.Hepatology，2012，56:1311-1318.

[8]Hoofnagle JH，Van Natta ML，Kleiner DE，et al.Vitamin E and changes in serum alanine aminotransferase levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis.Aliment Pharmacol Ther，2013，38:134-143.

[9]D'Adamo E，Marcovecchio ML，Giannini C，et al. Ⅰmproved oxidative stress and cardio-metabolic status in obese prepubertal children with liver steatosis treated with lifestyle combined with Vitamin E.Free Radic Res，2013，47:146-153.

[10]Mudaliar S，Henry RR，Sanyal AJ，et al.Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease.Gastroenterology，2013，145:574-582.

[11]Adorini L，Pruzanski M，Shapiro D.Farnesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis.Drug Discov Today，2012，17:988-997.

[12]Krajmalnik-Brown R，Ⅰlhan ZE，Kang DW，et al.Effects of gut microbes on nutrient absorption and energy regulation.Nutr Clin Pract，2012，27:201-214.

[13]Parnell JA，Raman M，Rioux KP，et al.The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance.Liver Ⅰnt，2012，32:701-711.

[14]Endo H，Niioka M，Kobayashi N，et al.Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats:new insight into the probiotics for the gut-liver axis.PLoS One，2013，8:e63388.

[15]St-Jules DE，Watters CA，Brunt EM，et al.Estimation of fish and omega-3 fatty acid intake in pediatric nonalcoholic fatty liver disease.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2013，Jun[Epub ahead of print].

[16]Tanaka N，Sano K，Horiuchi A，et al.Highly purified eicosapentaenoic acid treatment improves nonalcoholic steatohepatitis.J Clin Gastroenterol，2008，42:413-418.

[17]Capanni M，Calella F，Biagini MR，et al.Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease:a pilot study.Aliment Pharmacol Ther，2006，23:1143-1151.

[18]Parker HM，Johnson NA，Burdon CA，et al.Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease:a systematic review and meta-analysis.J Hepatol，2012，56:944-951.

[19]Scorletti E，Byrne CD.Omega-3 fatty acids，hepatic lipid metabolism，and nonalcoholic fatty liver disease.Annu Rev Nutr，2013，33:231-248.

[20]Samson SL，Bajaj M.Potential of incretin-based therapies for non-alcoholic fatty liver disease.J Diabetes Complications，2013，27:401-406.

[21]Shargorodsky M，Omelchenko E，Matas Z，et al.Relation between augmentation index and adiponectin during one-year metformin treatment for nonalcoholic steatohepatosis:effects beyond glucose lowering.Cardiovasc Diabetol，2012，11:61.

[22]Chen HP，Shieh JJ，Chang CC，et al.Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner:population-based and in vitro studies.Gut，2013，62:606-615.

[23]Nseir W，Mograbi J，Ghali M.Lipid-lowering agents in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis:human studies.Dig Dis Sci，2012，57:1773-1781.

[24]Hajiaghamohammadi AA，Ziaee A，Oveisi S，et al.Effects of metformin，pioglitazone，and silymarin treatment on non-alcoholic fatty liver disease:a randomized controlled pilot study.Hepat Mon，2012，12:e6099.

[25]Loguercio C，Andreone P，Brisc C，et al.Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease:a randomized controlled trial.Free Radic Biol Med，2012，52:1658-1665.