林 勤

廣西上思縣人民醫(yī)院，廣西上思 535500

胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，胃癌的相關(guān)研究是當(dāng)前的熱點之一。目前，流行病學(xué)和動物實驗等研究結(jié)果最終均證實胃癌發(fā)病與幽門螺桿菌（helicobacterpylori，Hp）感染具有一定的相關(guān)性，幽門螺桿菌感染可增加胃癌的發(fā)生。因此，幽門螺旋桿菌的感染與胃癌的發(fā)生有十分密切的關(guān)系。本文在查閱大量文獻的基礎(chǔ)上就從幽門螺旋桿菌生物學(xué)特點與胃癌的發(fā)病機制作一綜述。現(xiàn)述如下。

1 幽門螺桿菌的形態(tài)

幽門螺旋桿菌簡稱為Hp。幽門螺旋桿菌是自然界普遍存在的一種單極、末端鈍圓、多鞭毛螺旋形彎曲的細菌[1]。在電子顯微鏡下見其長約2.5～4.0 μm之間，寬約0.5～1.0 μm。Hp呈現(xiàn)常見的螺旋形彎曲，其菌體的一端可伸出數(shù)量不等的條帶鞘的鞭毛，一般在2～6條。常呈典型的螺旋狀或弧形。

2 Hp生物學(xué)特點

Hp是專性微需氧菌，能耐酸，在強酸中的環(huán)境下存活，并可借助自身特有的鞭毛在粘稠液體中快速游動，在胃粘膜上皮細胞的表面，還能借助于多種黏附因子與特異性受體牢固結(jié)合，因此，Hp能夠長期寄居胃黏膜上皮細胞，Hp能自由的穿梭于粘稠的黏液層，并能夠長期寄居胃黏膜深層，從而引起一系列炎癥引起疾病。Hp能夠分泌多種酶，包括尿素酶、熱休克蛋白、P型三磷酸腺苷酶等[2]，Hp還可以影響胃酸的形成，能夠分泌抑制胃酸的蛋白，同時，還能夠分泌多種毒素，包括空泡細胞毒素（VacA）和細胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）。通過對幽門螺桿菌毒力基因型菌株的研究表明[3]，根據(jù)Hp有無CagA基因?qū)⑵浞譃閮尚?，根?jù)有無毒性分為兩種基因，有CagA基因，表達CagA蛋白，具有毒素活性；無CagA基因，不表達CagA蛋白，具無毒素活性。

3 Hp致病因子

Hp具有包括菌毛、鞭毛、尿素酶、黏液酶、CagA及VacA等多種致病因子，其中主要的毒力因子是CagA和VacA，這兩種也可能是胃癌發(fā)生的始動因素。研究表明，胃癌的發(fā)病與cagA、VacA陽性菌株密切相關(guān)[4]。Hp感染可能導(dǎo)致不同程度的胃粘膜病變，有CagA基因的HP感染，表達CagA蛋白，具有毒素活性，可能引起胃黏膜炎癥、腸上皮化生、異型增生等胃黏膜病變反應(yīng)，誘發(fā)的胃癌的發(fā)生；另外，Hp產(chǎn)生的尿素酶水解尿素后所產(chǎn)生的氨，可破壞胃酸環(huán)境，使其酸性變?nèi)?，氨對上皮細胞有毒性作用。HP破壞胃粘膜的保護屏障，長期的破壞、修復(fù)、再破壞的反復(fù)病變，使上皮細胞反復(fù)損傷并引起嚴重的炎癥反應(yīng)，以致逐漸出現(xiàn)腸上皮化生和異型增生等細胞病理變化，胃粘膜上皮細胞發(fā)生癌前病變，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。

4 cagA毒力因子

cagA蛋白是Hp的一種主要毒力致病因子，cagA是一段含有約40kb的特殊基因片段，典型結(jié)構(gòu)特征，是一個標(biāo)志性基因。近年來，隨著對cagA等位基因方向的研究，揭示了cagA基因的多態(tài)性的事實[5]，cagA基因共可表達出A、B、C、D4種cagA蛋白，該蛋白在介導(dǎo)細胞骨架重排、浸潤、細胞增殖中起關(guān)鍵作用。cagA陽性的Hp菌株為毒力菌株，與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，誘導(dǎo)更多的酪氨酸磷酸化和IL-8的分泌，因此具有更強的細胞毒性，與胃癌發(fā)生也具有更密切的相關(guān)性。

5 毒素A（VacA）與細胞凋亡

影響細胞凋亡，通過作用于細胞膜上的酶而引起細胞的空泡樣變性。VacA促進細胞生長因子及受體的過度表達，影響胃黏膜細胞中生長因子的調(diào)節(jié)機制，引起胃黏膜的增生和癌變。Hp的VacA毒素抑制T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胃粘膜上皮細胞長期慢性感染，進而引起上皮細胞的癌前病變。VacA破壞胃黏膜上皮屏障功能和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，對上皮細胞的結(jié)構(gòu)和表型具有多重影響，從而導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。

6 抗原結(jié)合粘附素（BabA）

Hp的致病因素首先是與胃上皮細胞的直接連接，Hp的血型抗原結(jié)合粘附素（BabA）與胃壁長期定植，Hp長期寄居可引起胃粘膜持續(xù)感染，Hp分泌的BabA和VacA、CagA等毒力因子可使Hp與宿主細胞固定的結(jié)合，從而可抗拒胃酸、胃粘液的沖刷。研究表明，Hp高密度分泌的BabA和嚴重的胃黏膜損傷密切相關(guān)。

7 Hp影響胃粘膜信號途徑

Hp粘附于胃上皮細胞細胞，依賴其分泌系統(tǒng)改變胃粘膜上皮細胞的下游信號途徑，參與致癌效應(yīng)。研究表明，一方面，Hp能夠直接結(jié)合胃粘膜受體并激活金屬蛋白酶，加重胃粘膜上皮細胞的損傷；另一方面，Hp可刺激胃上皮細胞分泌巨噬細胞游走抑制因子，下調(diào)p53磷酸化和上調(diào)Bcl-2表達，從而啟動了下游信號途徑，進而促進了胃上皮細胞增殖并抑制胃上皮細胞凋亡。Hp能誘導(dǎo)Bcl-2和bax表達失平衡，在胃癌中則促進Bcl-2的表達強于bax。

8 Hp感染與胃黏膜上皮細胞凋亡

不同菌株的Hp感染對胃黏膜上皮細胞凋亡可產(chǎn)生不同的影響。研究表明，能夠分泌CagA的菌株Hp致病性更強，與不分泌CagA菌株Hp相比，分泌CagA的菌株Hp可引起的胃黏膜上皮細胞炎癥反應(yīng)，還能夠促使胃上皮細胞凋亡，其原因可能包含兩方面，其中一方面，可能與CagA陽性菌株誘導(dǎo)IL-8等炎癥因子分泌增加有關(guān)[6]。研究顯示，隨著Hp尿素酶活性的增加常伴隨凋亡細胞數(shù)量增多，進一步研究證實，尿素酶的活性與胃黏膜上皮細胞的凋亡呈正相關(guān)。CagA陽性的菌株分泌的致病酶導(dǎo)致胃粘膜上皮細胞的癌前病變和胃癌的演變過程。

9 Hp感染與致癌代謝物

亞硝酸鹽是胃癌的觸發(fā)因素，參與胃癌的形成過程。亞硝酸鹽是亞硝酰胺（NAD）合成的主要前體之一，研究證實，Hp感染促使亞硝酸鹽轉(zhuǎn)化為亞硝酰胺形成，導(dǎo)致胃內(nèi)NAD合成，NAD是直接的致癌物，因而，胃癌的形成與Hp感染導(dǎo)致致癌代謝物具有密切聯(lián)系。有報道Hp具有乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）活性，通過NAT參與胃癌的促進，NAT在多種腫瘤的癌變過程中起重要作用，Hp感染還能夠活化乙酰轉(zhuǎn)移酶，進而參與胃內(nèi)致癌代謝物的形成[7]。

綜上所述，胃癌的發(fā)生是多階段多因素共同作用的結(jié)果，胃癌的發(fā)生和幽門螺桿菌感染有著不導(dǎo)尋常的關(guān)系，各種致病因素、基因產(chǎn)物在不同階段起著協(xié)同作用。幽門螺桿菌感染與胃癌發(fā)生、發(fā)展之間具有一定的相關(guān)性，其幽門螺桿菌感染與胃癌密切關(guān)系為探索胃癌的發(fā)病機理及其防治提供好的方法。Hp感染可能并不是唯一的決定因素，有可能是一個重要的啟動因素。但是，根除幽門螺桿菌對預(yù)防胃癌的發(fā)生有著十分重要的作用，其早期研究未能證明根除幽門螺桿菌可逆轉(zhuǎn)胃粘膜化生的癌前病變狀態(tài)，目前有關(guān)Hp感染與胃癌發(fā)生的確切機制尚不清楚，隨著研究的不斷深入及其對幽門螺桿菌生物學(xué)特性的研究，根除幽門螺桿菌對胃癌的預(yù)防與治療能起到積極的作用。

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[4] 盧笛，袁偉建，張桂英，等.Bcl-2在幽門螺桿菌誘導(dǎo)胃癌細胞增殖和凋亡中的表達[J].中華消化雜志，2006，26（5）：345-347．

[5] 梁鈞，袁志明，梁布鋒.幽門螺桿菌基因組研究[J].生物化學(xué)與生物物理進展，2002，29（1）：39-41.

[6] 周麗雅，林三仁，丁士剛，等.根除幽門螺桿菌對胃痛患病率及胃黏膜組織學(xué)變化的八年隨訪研究[J].中華消化雜志，2005，25（6）：324-327.

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