張振鵬，李 軍，馮 玲，任 麗，王 階

隨著冠狀動(dòng)脈CT和冠狀動(dòng)脈造影在冠心病診斷中的廣泛應(yīng)用，臨床發(fā)現(xiàn)了大量的冠狀動(dòng)脈臨界病變患者（指冠狀動(dòng)脈造影直徑法測(cè)定狹窄程度40%～70%的病變），對(duì)于此類患者，積極采用中西藥物干預(yù)病變，以其能夠改變斑塊性質(zhì)，延緩斑塊進(jìn)展，防止冠脈狹窄的進(jìn)一步加重，預(yù)防急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）、心性猝死等心臟事件的發(fā)生。同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)——血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）作為診斷和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，客觀、定量地分析中藥干預(yù)臨界病變的效果，研究將具有重要的理論和臨床意義。

1 臨界病變具有重要的臨床意義

冠狀動(dòng)脈臨界病變是指冠狀動(dòng)脈造影直徑法測(cè)定狹窄程度30%～70%的病變，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一個(gè)特定階段，其生理、病理特點(diǎn)同冠心病相一致。臨界病變這一特定階段在冠心病的發(fā)生、發(fā)展、惡化、轉(zhuǎn)歸中具有重要的意義。Falk等[1，2]研究表明，65%的急性心肌梗死患者，其發(fā)病前的冠脈造影提示冠狀動(dòng)脈病變僅為中等程度的狹窄，是斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成，造成血管急性閉塞。PRISM－PLUS研究中，1 491例ACS患者發(fā)病4d后接受冠脈造影，24%的罪犯血管狹窄小于50%，23%罪犯血管狹窄介于51%～70%。TIMIⅢA試驗(yàn)中，391例患者胸痛后24h內(nèi)接受造影檢查，結(jié)果14%患者沒有超過≥60%的病變，6%的患者狹窄程度≤20%，7%的患者僅有不規(guī)則斑塊。提示不僅狹窄程度和斑塊大小是決定ACS的主要因素，更重要的是斑塊的不穩(wěn)定性（易損性斑塊）參與了急性發(fā)病，其特征為：較大的脂質(zhì)池、薄的纖維帽、斑塊破裂、斑塊內(nèi)出血、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)等[3，4]，而大量臨界病變患者存在不穩(wěn)定斑塊（易損性斑塊）。因此，如何對(duì)冠脈臨界病變和不穩(wěn)定斑塊進(jìn)行積極干預(yù)，將影響冠心病終點(diǎn)事件的發(fā)生，研究此特殊階段干預(yù)方法將對(duì)冠心病的防治具有重要意義。

2 藥物干預(yù)臨界病變具備優(yōu)勢(shì)

盡管介入治療和外科手術(shù)使冠心病的治療方法有了很大進(jìn)展，但由于介入本身存在一定的并發(fā)癥和再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，所以臨界病變是否需要介入治療，一直存在爭(zhēng)議，也有大量的研究通過追蹤預(yù)后和心臟終點(diǎn)事件來論證不同方法的優(yōu)劣。通常認(rèn)為冠狀動(dòng)脈直徑狹窄程度≥70%為介入治療的病變適應(yīng)證（左主干病變≥50%），而＜70%的病變則以藥物治療為主。眾多研究證實(shí)冠脈臨界病變患者行血運(yùn)重建后的臨床結(jié)局并不優(yōu)于藥物保守治療。

Courtis等[5]以心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）為評(píng)價(jià)方法，將冠脈臨界病變患者分為血運(yùn)重建組和藥物治療組，隨訪（43±7）個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心絞痛癥狀在血運(yùn)重建組多于藥物治療組（P＝0.002）。提示冠脈臨界病變患者行血運(yùn)重建后，可能有較高的心臟事件和較頻繁的心絞痛發(fā)生。DEFER試驗(yàn)[6]入選235例冠脈臨界患者，以FFR＜0.75作為行冠脈介入術(shù)（PCI）的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后隨訪5年結(jié)果提示：PCI組的心源性猝死和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較藥物治療組并未明顯下降。D’Andrea等[7]對(duì)冠脈造影證實(shí)為中度狹窄的患者根據(jù)左前降支的冠脈血流儲(chǔ)備（CFR）分為兩組，CFR≤2者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA），CFR≥2者進(jìn)行藥物治療，觀察終點(diǎn)事件。隨訪（43±11）個(gè)月，兩組心臟性死亡事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而從醫(yī)療費(fèi)用方面提示對(duì)冠脈中度狹窄的病人可以采用藥物治療。有研究回顧分析100例準(zhǔn)備行PCI的臨界病變患者，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)FFR≥0.75，決定延遲PCI，隨訪18個(gè)月，2例患者非心因性死亡，90例患者無任何冠心病事件發(fā)生，且心絞痛加拿大心血管病學(xué)會(huì)（CCS）評(píng)分較基線水平下降0.7分±0.9分（P＜0.0001），8例患者發(fā)生心臟事件，而只有其中的4例患者病變發(fā)生在臨界處[8]。薈萃分析研究提示，臨界病變伴有易損斑塊介入治療后，其再狹窄率高[9，10]。COURAG研究結(jié)果也顯示對(duì)于穩(wěn)定的冠心病患者介入治療與藥物治療相比，并不能有效降低遠(yuǎn)期的主要心臟事件的發(fā)生率，強(qiáng)化藥物治療并指導(dǎo)患者改變生活方式（戒煙、運(yùn)動(dòng)）仍是最重要的基本治療。

3 血管內(nèi)超聲是評(píng)價(jià)藥物治療的重要手段

在評(píng)價(jià)冠脈狹窄的方法上，IVUS和FFR通過精確測(cè)量病變的解剖學(xué)和生理學(xué)特點(diǎn)來定義病變的嚴(yán)重程度。冠狀動(dòng)脈造影雖然是公認(rèn)的評(píng)價(jià)冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，可以顯示冠狀動(dòng)脈的整體輪廓、定量分析冠狀動(dòng)脈的狹窄程度，但卻有一些眾所周知的缺陷。它提供的是一個(gè)冠狀動(dòng)脈管腔而非管壁的平面透視，而動(dòng)脈粥樣硬化主要是動(dòng)脈壁的病變。對(duì)比血管內(nèi)超聲和冠脈造影的評(píng)價(jià)效果，已經(jīng)冠脈造影顯示中度狹窄的患者，IVUS發(fā)現(xiàn)有很高比例的重度狹窄[11]，提示冠狀動(dòng)脈造影有可能低估血管狹窄的嚴(yán)重程度，因?yàn)榕c狹窄段血管比較的參考血管段可能受彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的累及。IVUS與冠脈造影不同，是利用導(dǎo)管頭端上的小型超聲探頭來獲取冠狀動(dòng)脈的斷層圖像，它提供的是動(dòng)脈管腔和管壁的斷面影像，因此不僅能夠測(cè)量管腔大小和結(jié)構(gòu)，還可以評(píng)價(jià)斑塊的組成、形狀和體積，尤其是斑塊的不穩(wěn)定性，這些斑塊特征可以直接決定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)形式。IVUS技術(shù)已經(jīng)成為目前檢測(cè)冠心病的一種比較成熟、安全、精確和可重復(fù)的方法。目前IVUS在臨床主要應(yīng)用于如下3個(gè)方面。

3.1 選擇PCI適合病例 目前常用最小管腔面積≤4.0mm2作為IVUS指導(dǎo)PCI干預(yù)的指征（左主干病變除外）。有研究在110處造影提示為臨界病變中有46處IVUS提示最小管腔面積≤4.0mm2，對(duì)這些病變進(jìn)行了介入治療，提示冠脈造影可能會(huì)低估冠脈狹窄程度，這與其他研究的結(jié)果一致[12]。

3.2 指導(dǎo)PCI并評(píng)價(jià)近期、遠(yuǎn)期效果 IVUS比冠脈造影能更有效地指導(dǎo)ACS臨界病變支架的植入和實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)手術(shù)效果。例如，在IVUS指導(dǎo)下的高壓力（18atm～20atm）球囊后擴(kuò)張可使87.5%貼壁不良的病變進(jìn)一步得到改善。IVUS指導(dǎo)的ACS臨界病變支架植入獲得較高的即時(shí)成功率和遠(yuǎn)期成功率[13]。

3.3 評(píng)價(jià)中西藥物對(duì)病變斑塊的影響 他汀類藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊退縮及其成分的影響已有眾多的研究[14，15]，而中成藥腦心通膠囊和諾迪康膠囊在冠脈臨界病變研究中也取得了一定的進(jìn)展[16，17]。

4 以血管內(nèi)超聲頻普分析虛擬組織學(xué)成像評(píng)價(jià)中藥干預(yù)臨界病變研究

基于射頻技術(shù)的血管內(nèi)超聲頻普分析虛擬組織學(xué)成像（virtual histology，VH－IVUS）是一種新的血管內(nèi)超聲后處理技術(shù)，它可以提供更多冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的組成成分和形態(tài)學(xué)信息，根據(jù)不同組織的射頻頻譜數(shù)據(jù)重建圖像，提供類似于病理學(xué)的組織影像，從而識(shí)別不同類型的斑塊，比較與傳統(tǒng)的血管內(nèi)超聲，VH－IVUS能夠更加準(zhǔn)確和定量評(píng)價(jià)不穩(wěn)定斑塊的主要成分（纖維成分、脂肪成分、鈣化成分），為冠心病患者的治療評(píng)價(jià)提供一種良好的證據(jù)[18]。以VH－IVUS為研究平臺(tái)，精確評(píng)估冠脈臨界病變的性質(zhì)，定量分析中藥干預(yù)冠脈斑塊的變化，客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)臨近病變斑塊的效果。

4.1 篩選臨床療效確切的中成藥 中草藥及中成藥藥物治療冠心病具有悠久的歷史，速效救心丸、血府逐瘀丸等藥物具備大量的臨床和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。篩選臨床使用具有確切療效的中藥作為研究對(duì)象可以進(jìn)一步深入揭示中藥預(yù)防和治療冠心病的具體機(jī)制，為中藥干預(yù)臨界病變和不穩(wěn)定斑塊提供重要證據(jù)。

4.2 將VH－IVUS作為評(píng)價(jià)手段 中藥干預(yù)臨界病變和不穩(wěn)定性斑塊的效果如何，能否起到穩(wěn)定、甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的重要作用？這需要VH－IVUS為評(píng)價(jià)手段，客觀、定量的分析臨床結(jié)果，一方面評(píng)價(jià)中藥對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊體積的影響，另一方面測(cè)量中藥對(duì)斑塊構(gòu)成成分的影響，期望從斑塊體積和斑塊性質(zhì)兩個(gè)重要方面做出回答。

4.3 長(zhǎng)期隨訪、循證研究 冠脈臨界病變和不穩(wěn)定斑塊的干預(yù)需要一定的時(shí)間，綜合臨床試驗(yàn)的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)觀察周期通常在6個(gè)月以上。針對(duì)中藥治療的患者設(shè)計(jì)隨機(jī)、對(duì)照、盲法、模擬、長(zhǎng)期隨訪的循證研究，定期復(fù)查VH－IVUS、評(píng)價(jià)癥狀和體征變化、記錄臨界病變相關(guān)血清標(biāo)志物的波動(dòng)、摸索中醫(yī)證型和病機(jī)的轉(zhuǎn)歸，相關(guān)研究數(shù)據(jù)將可能直觀地揭示中藥干預(yù)臨界病變斑塊的作用，同他汀類藥物同時(shí)成為造福人類的重要工具。

[1]Falk E，Shah PK，F(xiàn)uster V.Coronary plaque disruption[J].Circulation，1995，92：657－671.

[2]Falk E，Shah PK，F(xiàn)uster V.Atherothrombosis and thrombosisprone plaques[M]／／Fuster V，Alexander RW，O’Rourke RA，et al.Hurst’s the heart.11th ed.New York，McGraw－Hill，2004：1123－1139.

[3]Rioufol G，F(xiàn)inet G，Ginon I，et al.Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome：A three－vessel intravascular ultrasound study[J].Circulation，2002，106：804－808.

[4]Tanaka A，Shimada K，Sano T，et al.Multiple plaque rupture and C－reactive protein in acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2005，45：1594－1599.

[5]Courtis J，Rodés－Cabau J，Larose E，et al.Comparison of medical treatment and coronary revascularization in patients with moderate coronary lesions and borderline fractional flow reserve measurements[J].Catheter Cardiovasc Interv，2008，71（4）：541－548.

[6]Pijls NH，van Schaardenburgh P，Manoharan G，et al.Percutaneous coronary intervention of functionally nonsignificant stenosis：5－year follow－up of the DEFER Study[J].J Am Coll Cardiol，2007，49（21）：2105－2111.

[7]Chan MY，Mahaffey KW，Sun LJ，et al.Prevalence，predictors，and impact of conservative medical management for patients with non－ST－segment elevation acute coronary syndromes who have angiographically documented significant coronary disease[J].JACC Cardiovasc Interv，2008，1（4）：369－378.

[8]Schoenhagen P，Ziada KM，Kapadia SR，et al.Extent and direction of arterial remodeling in stable vs.unstable coronary syndromes－an intravascular ultrasound study[J].Circulation，2000，101：598－603.

[9]Rodriguez－Granillo GA，Serruys PW，Garcia －Garcia HM，et al.Coronary artery remodeling is related to plaque composition[J].Heart，2006，92：388－391.

[10]Mercado N，Maier W，Boersma E，et al.Clinical and angiographicoutcome of patients with mild coronary lesions treated with balloon angioplasty or coronary stenting.Implications for mechanical plaque sealing[J].Eur Heart J，2003，24：541－551.

[11]Fernandes MR，Silva GV，et al.Assessing intermediate coronary lesions：Angiographic prediction of lesion severity on intravascular ultrasound[J].J Invasive Cardiol，2007，19（10）：412－416.

[12]劉傳芬，王偉民，劉健，等.血管內(nèi)超聲在冠狀動(dòng)脈臨界病變?cè)\斷和介入治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2011（1）：15－18.

[13]余丹青，林曙光，陳紀(jì)言，等.血管內(nèi)超聲指導(dǎo)急性冠脈綜合征臨界病變介入治療臨床研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009（12）：2453－2455.

[14]謝向榮，汪茗，張厚軍，等.阿托伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊退縮及其成分的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009（4）：438－442.

[15]張厚軍，單守杰，張俊杰，等.血管內(nèi)超聲虛擬組織學(xué)成像評(píng)價(jià)氟伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊退縮及其成分的影響[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2010（52）：9786－9789.

[16]鹿曉婷，孫秀芳，韓永濤，等.腦心通膠囊和辛伐他汀穩(wěn)定易損斑塊的對(duì)比研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5（9）：825－827.

[17]李曉磊，楊海波.諾迪康膠囊治療冠狀動(dòng)脈臨界病變20例[J].中醫(yī)研究，2010（12）：35－36.

[18]Lizzi FL，Greenebaum M，F(xiàn)eleppa EJ，et al.Theoretical framework for spectrum analysis in ultrasonic tissue characterization[J].J Acoust Soc Am，1983，73：1366－1373.