胡 曉，王 省，閆福嶺，劉衛(wèi)國

(本文編輯:潘雪飛; 英文編輯:王建東)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是常見于老年人的慢性進(jìn)行性運(yùn)動障礙性疾病［1］，在疾病早期，便秘是PD患者較為常見的非運(yùn)動癥狀，其發(fā)生率從60%至80%不等［2-3］。研究發(fā)現(xiàn)，便秘不僅影響了PD患者的生活質(zhì)量［4］，而且還增加了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)［5］。本研究觀察PD患者便秘發(fā)生的相關(guān)危險因素，探討PD患者便秘發(fā)生的機(jī)制，為PD患者便秘的防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究入組的原發(fā)性PD患者，全部來自南京腦科醫(yī)院帕金森病及其他運(yùn)動障礙病診療中心的PD數(shù)據(jù)庫，診斷均符合UK腦庫的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。所有PD患者入組標(biāo)準(zhǔn)為：視力和聽力正常，能夠配合完成各項(xiàng)量表的評估；PD患者的藥物治療使用左旋多巴或多巴胺受體激動劑。所有PD患者排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中、帕金森綜合征、精神疾病等嚴(yán)重軀體疾病者；PD患者近3個月服用影響胃腸功能藥物的患者也予排除。神經(jīng)科專業(yè)醫(yī)師對所有受試對象進(jìn)行簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)的評估，選取 MMSE評分＞24分者。所有受試對象均簽署知情同意書，臨床研究經(jīng)過南京腦科醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法 由神經(jīng)科專業(yè)醫(yī)師對所有PD患者的一般情況進(jìn)行記錄，包括年齡、性別、受教育年限、起病年齡、病程。所有PD患者均完成了MMSE、Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)和統(tǒng)一帕金森病評分量表第三部分(Unified Parkinson Disease Rating Scale partⅢ，UPDRSⅢ)的評估及左旋多巴等效劑量(Levo-dopa equivalent doses，LED)的換算(劑量換算［7］：100 mg左旋多巴=1 mg培高利特=10 mg溴隱亭=50 mg吡貝地爾=1 mg普拉克索=10 mg司來吉蘭)。以羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)［8］診斷PD患者是否存在便秘。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。PD患者便秘發(fā)生與年齡、性別、起病年齡、病程、H-Y分期、UPDRSⅢ及LED行Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PD患者臨床資料的比較 根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，入選PD患者219例，152例存在便秘，發(fā)生率為69.41%。根據(jù)PD患者便秘的有無分為兩組：便秘組和無便秘組。便秘組PD患者Hoehn-Yahr分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期75例，Ⅲ期41例，Ⅳ期10例；無便秘組PD患者Hoehn-Yahr分期：Ⅰ期23例，Ⅱ期29例，Ⅲ期15例。兩組間年齡、性別、起病年齡無統(tǒng)計學(xué)差異，PD患者便秘組相比于無便秘組，其病程長、病情和運(yùn)動癥狀重、服藥劑量大，見表1。

2.2 PD患者便秘發(fā)生的相關(guān)因素 PD患者便秘發(fā)生與服用抗帕金森病藥物L(fēng)ED和UPDRSⅢ評分顯著相關(guān)，相關(guān)系數(shù)(r)分別為0.186、0.195(P＜0.01)。

3 討論

便秘是PD患者下消化道功能障礙的一個突出表現(xiàn)。文獻(xiàn)報道［9-10］，正常老人便秘發(fā)生率約21%，而年齡匹配的PD患者便秘發(fā)生率可達(dá)59%。本研究PD患者便秘發(fā)生率69.41%，高于這一數(shù)值。PD患者便秘的發(fā)生不僅是PD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性的表現(xiàn)［11］，也是胃腸神經(jīng)叢和迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核的損害所致［12-13］。文獻(xiàn)報道［3，14］胃腸神經(jīng)叢的這些病理變化先于黑質(zhì)的病變。人體腸神經(jīng)系統(tǒng)控制胃腸道的運(yùn)動和分泌，是獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的。腸神經(jīng)系統(tǒng)能夠表達(dá)血管活性腸肽和一氧化碳合酶，導(dǎo)致腸道平滑肌的松弛和血管的擴(kuò)張，對調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動、伸縮和排空起著重要作用。PD患者腸神經(jīng)系統(tǒng)的病變影響了胃腸道的運(yùn)動和分泌功能，使胃腸運(yùn)動減弱，導(dǎo)致了結(jié)腸運(yùn)輸延遲，便秘發(fā)生。此外，PD患者出口梗阻所致便秘也較常見。目前認(rèn)為PD患者的出口梗阻是局部肌張力障礙的表現(xiàn)，可能與直腸、肛門的肌緊張異常反應(yīng)和收縮，以及盆腔平滑肌、恥骨直腸肌功能不良有關(guān)，存在“骨盆底協(xié)調(diào)運(yùn)動障礙”。

本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者便秘的發(fā)生和PD患者運(yùn)動障礙癥狀的程度呈正相關(guān)。可能病情較重的PD患者，其副交感神經(jīng)和腸道多巴胺神經(jīng)元受累更加嚴(yán)重和廣泛，故而便秘發(fā)生也就更多。Lebouvier等［13］發(fā)現(xiàn)PD患者腸道內(nèi)黏膜下神經(jīng)從路易小體聚積的量和PD患者UPDRS的得分及便秘程度正相關(guān)。此外，出口梗阻型的PD患者其便秘常會在PD患者的“關(guān)”期加重，“開”期減輕，也說明PD患者病情嚴(yán)重程度和便秘相關(guān)。PD患者便秘的發(fā)生是結(jié)腸運(yùn)輸延遲和出口梗阻所致，還和抗帕金森病用藥的劑量相關(guān)。本研究入組PD患者行Pearson相關(guān)分析后發(fā)現(xiàn)PD患者抗帕金森病藥物L(fēng)ED是便秘發(fā)生的危險因素。多巴胺是腸道神經(jīng)遞質(zhì)的一種，能夠調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動。Tateno等［15］在對19例PD患者研究發(fā)現(xiàn)，小劑量(200 mg/d)左旋多巴治療可減輕直腸括約肌在排便后反常收縮的波幅，改善PD患者肛門直腸便秘的發(fā)生。而Muller等［16］報道PD患者在使用了多巴胺能藥物后便秘發(fā)生率增加，動物實(shí)驗(yàn)［17］證實(shí)了腸道多巴胺D2受體對腸道運(yùn)動的抑制作用。目前多中心、大樣本的PD患者便秘與左旋多巴治療間關(guān)系研究較少，可能是隨著左旋多巴藥量的增大和用藥時間的增長，藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)以及PD患者病情的加重，其“開關(guān)”現(xiàn)象明顯，和排便相關(guān)的神經(jīng)功能障礙明顯，增加了PD患者便秘的概率。

表1 兩組PD患者臨床資料的比較

便秘是PD患者的常見癥狀，PD患者運(yùn)動障礙癥狀重、服用抗PD藥物劑量大可能是其危險因素。臨床醫(yī)師應(yīng)該積極關(guān)注預(yù)防及延緩PD患者癥狀波動的進(jìn)展，確立合理個體化的左旋多巴治療方案，以降低PD患者便秘的發(fā)生。

［1］Mandel JS，Adami HO，Cole P.Paraquat and Parkinson's disease：an overview of the epidemiology and a review of two recent studies［J］.Regul Toxicol Pharmacol，2012，62(2)：385-392.

［2］Chaudhuri KR，Healy DG，Schapira AH.Non-motor symptoms of Parkinson's disease：diagnosis and management［J］.Lancet Neurol，2006，5(3)：235-245.

［3］Jost WH.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's Disease［J］.J Neurol Sci，2010，289(1-2)：69-73.

［4］Salawu FK，Danburam A，Olokoba AB.Non-motor symptoms of Parkinson's disease：diagnosis and management［J］.Niger J Med，2010，19(2)：126-131.

［5］Gage H，Kaye J，Kimber A，et al.Correlates of constipation in people with Parkinson's disease［J］.Parkinsonism Relat Disord，2011，17(2)：106-111.

［6］Gibb WR，Lees AJ.The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson's disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1988，51(6)：745-752.

［7］Tomlinson CL，Stowe R，Patel S，et al.Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2010，25(15)：2649-2653.

［8］Bharucha AE，Wald A，Enck P，et al.Functional anorectal disorders［J］.Gastroenterology，2006，130(5)：1510-1518.

［9］Kaye J，Gage H，Kimber A，et al.Excess burden of constipation in Parkinson's disease：a pilot study［J］.Mov Disord，2006，21(8)：1270-1273.

［10］吳志彬，李秀增，余 濤，等.7341名療養(yǎng)員新發(fā)生疾病的分析［J］.東南國防醫(yī)藥，2011，13(2)：155-156.

［11］Blandini F，Balestra B，Levandis G，et al.Functional and neurochemical changes of the gastrointestinal tract in a rodent model of Parkinson's disease［J］.Neurosci Lett，2009，467(3)：203-207.

［12］Kuo YM，Li Z，Jiao Y，et al.Extensive enteric nervous system abnormalities in mice transgenic for artificial chromosomes containing Parkinson disease-associated alpha-synuclein gene mutations precede central nervous system changes［J］.Hum Mol Genet，2010，19(9)：1633-1650.

［13］Lebouvier T，Neunlist M，Bruley des Varannes S，et al.Colonic biopsies to assess the neuropathology of Parkinson's disease and its relationship with symptoms［J］.PLoS One，2010，5(9)：e12728.

［14］Hawkes CH，Del Tredici K，Braak H.A timeline for Parkinson's disease［J］.Parkinsonism Relat Disord，2010，16(2)：79-84.

［15］Tateno F，Sakakibara R，Yokoi Y，et al.Levodopa ameliorated anorectal constipation in de novo Parkinson's disease：the QLGAT study［J］.Parkinsonism Relat Disord，2011，17(9)：662-666.

［16］Muller B，Assmus J，Larsen JP，et al.Autonomic symptoms and dopaminergic treatment in de novo Parkinson's disease［J］.Acta Neurol Scand，2012，127(4)：290-294.

［17］Li ZS，Schmauss C，Cuenca A，et al.Physiological modulation of intestinal motility by enteric dopaminergic neurons and the D2 receptor：analysis of dopamine receptor expression，location，development，and function in wild-type and knock-out mice［J］.J Neurosci，2006，26(10)：2798-2807.