張文君

河北衡水市第三人民醫(yī)院肝一科，河北 衡水 053000

乙型肝炎肝硬化是肝臟疾病的嚴(yán)重狀態(tài)，由此病導(dǎo)致的并發(fā)癥威脅到患者的生命，影響患者的生活質(zhì)量。乙型肝炎肝硬化的患者需要長(zhǎng)期治療，延緩或減少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。2010年版慢性乙型肝炎防治指南中指出“抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療”［1］。核苷(酸)類似物能有效抑制乙肝病毒復(fù)制，不良反應(yīng)輕微，大多數(shù)患者都能耐受長(zhǎng)療程治療。我們應(yīng)用阿德福韋酯治療低病毒載量乙型肝炎相關(guān)活動(dòng)性肝硬化患者，取得較好臨床療效，現(xiàn)回顧性總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2008年2月－2011年5月在我院門診及住院乙型肝炎肝硬化患者57例，男40例，女17例，年齡35～64歲，HBeAg 陽(yáng)性42例。入選標(biāo)準(zhǔn)均符合:(1)乙肝病毒基因(HBV DNA)＜1×105拷貝/ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)51.14～242 U/L，總膽紅素(TBIL)＜20.0μmol/L。(2)持續(xù)應(yīng)用阿德福韋酯10 mg，1次/d 口服滿1年。(3)①組織學(xué)證實(shí)為肝硬化;或②B 超顯示肝硬化改變，即肝包膜增厚，或肝表面凹凸不平，邊緣變鈍，肝實(shí)質(zhì)回聲彌漫不均;和/或③CT顯示結(jié)節(jié)影像。診斷符合2000年西安會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案［2］。所有病例之前均未應(yīng)用過抗病毒治療。排除合并其他肝炎病毒、艾滋病病毒、酒精性肝硬化、肝癌和自身免疫性肝炎。

1.2 治療方法 給以異甘草酸鎂保肝，螺內(nèi)酯、呋塞米利尿，間斷補(bǔ)充人血白蛋白等綜合治療，肝硬化腹水合并腹腔感染的應(yīng)用消炎藥物。同時(shí)給以阿德福韋酯10 mg，口服，1次/d，待肝功能穩(wěn)定、腹水消失后只應(yīng)用阿德福韋酯。

1.3 觀察項(xiàng)目 觀察治療前后肝功能ALT、ALB、透明質(zhì)酸(HA)的變化，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率，觀察阿德福韋酯的不良反應(yīng)、患者B超等項(xiàng)目。治療前檢查1次，于治療后4、8、12、24、36、48周復(fù)查。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法及儀器 HBV 血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)采用ELISA 法，試劑盒為上海實(shí)業(yè)科華生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。HBV DNA 定量采用PCR 法，深圳市匹基生物工程公司生產(chǎn)的HBV 核酸擴(kuò)增熒光定量檢測(cè)試劑盒。肝功能:Olympus 2700型全自動(dòng)生化儀。肝纖維化指標(biāo):透明質(zhì)酸(HA)用放射免疫法，試劑由上海海研生物醫(yī)學(xué)中心提供。多普勒彩色超聲影像學(xué)，美國(guó)索尼公司生產(chǎn)的Fynergy型彩色雙功能多普勒，CT 螺旋掃描機(jī)為GE。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 HBV DNA 于治療4周時(shí)陰轉(zhuǎn)5例，8周陰轉(zhuǎn)7例，12周陰轉(zhuǎn)10例，24周陰轉(zhuǎn)25例，36周5例出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，1×103拷貝/ml＜HBV DNA＜1×104拷貝/ml，至48周時(shí)此5例檢測(cè)均為陰性，考慮為病毒波動(dòng)或檢驗(yàn)誤差，48周共陰轉(zhuǎn)39例(68.4%)，其他18例HBV DNA 下降＞1×102拷貝/ml。ALT 復(fù)常率71.6% (41/57)，HBeAg 陰 轉(zhuǎn) 率33.3% (14/42)，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率16.7%(7/42)，臨床癥狀基本消失。各項(xiàng)生化指標(biāo)(見表1)及生活質(zhì)量明顯改善。

表1 治療前后主要生化指標(biāo)比較()Tab 1 Comparison of biochemical indices ()

表1 治療前后主要生化指標(biāo)比較()Tab 1 Comparison of biochemical indices ()

注:與治療前相比，* P＜0.01。

2.2 不良反應(yīng) 治療期間1例出現(xiàn)肌肉疼痛，繼續(xù)應(yīng)用癥狀消失，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)，患者均能耐受。所有病例在療程結(jié)束后復(fù)查腎功能均正常。

阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化48周，患者生化指標(biāo)明顯改善，病毒載量明顯下降，病毒變異率為零，肝纖維化指標(biāo)下降。合并腹水患者腹部超聲檢查腹水均消失，2例因發(fā)熱、腹瀉再次出現(xiàn)腹水，1例出現(xiàn)消化道出血。

3 討論

由于乙型肝炎肝硬化不能應(yīng)用干擾素抗病毒治療，只能應(yīng)用核苷(酸)類似物，且患者需要長(zhǎng)期治療，拉米夫定隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒耐藥突變發(fā)生率增高［3］。在抗病毒過程中，醫(yī)生不僅考慮其安全性、臨床療效及耐藥率，更要考慮患者的依從性，而在依從性中患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為重要因素。我們面對(duì)廣大農(nóng)村患者，經(jīng)濟(jì)條件有限，可從起點(diǎn)上預(yù)測(cè)結(jié)果，選擇適當(dāng)?shù)乃幬铩?duì)于病毒載量較低的乙型肝炎肝硬化患者，我們選擇價(jià)格便宜、耐藥發(fā)生率低的阿德福韋酯(中國(guó)·江蘇連云港·正大天晴藥業(yè)股份有限公司)取得較好效果。

阿德福韋酯是腺嘌呤酸酯化合物阿德福韋的前體，口服后能迅速水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋在細(xì)胞內(nèi)的活性代謝物為二磷酸阿德福韋，它抑制HBV DNA 多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶的作用機(jī)制為以下兩點(diǎn):(1)競(jìng)爭(zhēng)自然底物脫氧腺苷三磷酸。(2)整合到病毒DNA 后引起DNA 鏈延長(zhǎng)終止［4］，故能顯著抑制HBV 復(fù)制，從而進(jìn)一步改善肝功能和肝組織學(xué)特征，現(xiàn)作為一種有效的抗病毒藥物廣泛應(yīng)用于臨床。

我們治療48周發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯(10 mg/d)可改善HBeAg 陽(yáng)性和陰性乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、ALT 復(fù)常率及HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率，降低肝纖維化指標(biāo)，并且耐藥變異率為零。48周HBV DNA 陰 轉(zhuǎn) 率為68.4%，HBeAg 陰 轉(zhuǎn) 率 為33.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道比較較高，考慮與選擇病例有關(guān)，但與尚莉莉［5］研究發(fā)現(xiàn)使用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎，治療12個(gè)月時(shí)HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率為50%，其中HBV DNA＜107拷貝/ml的陰轉(zhuǎn)率為66.7%相符。肝硬化患者肝細(xì)胞較少，如果肝細(xì)胞再受損傷，肝功能進(jìn)一步減退，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。初始選擇阿德福韋酯優(yōu)化治療仍可獲得較好的臨床效果。此結(jié)果只限于前48周，存在用藥時(shí)間不足夠長(zhǎng)而藥物副反應(yīng)未充分暴露的可能性，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、延長(zhǎng)療程觀察。

［1］Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association.The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)［J］.Chin J Hepatol，2011，19(1):13-24.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)［J］.中華肝臟病雜志，2011，19(1):13-24.

［2］Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association.The programme of prevention and cure for viral hepatitis［J］.Chin J Hepatol，2000，8(6):324-329.中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000，8(6):324-329.

［3］Yao GB，Cui ZY，Yao JL，et al.Chronic hepatitis B treated with domestic manufactured lamivudine in 2 200 patients:a phase IV study［J］.Chin J Hepatol，2003，11(2):103-108.姚光弼，崔振宇，姚集魯，等.國(guó)產(chǎn)拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期臨床試驗(yàn)［J］.中華肝臟病雜志，2003，11(2):103-108.

［4］Wolters LM，Niesters HG，de Man RA.Nucleoside analogues for chronic hepatitis B ［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13(12):1499-1506.

［5］Shang LL.The clinical efficacy of adefovir on chronic hepatitis B［J］.J Bengbu Med Coll，2010，35(1):54-55.尚莉莉.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察［J］.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，35(1):54-55.