彭秋燕，許煜靜，許文婷，李翔宇，楊金榮

（天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津市臨床藥物關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300070）

布洛芬（ibuprofen）系非甾體類解熱消炎鎮(zhèn)痛藥，在臨床上廣為應(yīng)用。1964年由美國Boots公司首先研制并于1969年在英國上市[1]。1991年，布洛芬緩釋膠囊（芬必得）在中國上市，其獨(dú)有的12 h緩釋技術(shù)，成功填補(bǔ)了我國在緩釋膠囊制作工藝上的空白。目前國內(nèi)有多廠家生產(chǎn)布洛芬緩釋膠囊，質(zhì)量各異。釋放度實(shí)驗(yàn)是能在很大程度上體現(xiàn)生物利用度的一種常用方法。本實(shí)驗(yàn)對國內(nèi)9個(gè)不同廠家布洛芬緩釋膠囊的體外釋放度進(jìn)行研究，并與芬必得緩釋膠囊進(jìn)行了比較。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

1.1.1 儀器 安捷倫1200系列高效液相色譜儀，RCZ-8A智能藥物溶出儀（天津市鑫洲科技有限公司），萬分之一電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）。

1.1.2 試劑 布洛芬對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100179-201105）；布洛芬緩釋膠囊（中美天津史克制藥有限公司：批號10050632，以下簡稱芬必得；其余9個(gè)廠家的布洛芬緩釋膠囊分別以字母作代號：A廠：批號 091204；B廠：批號20110605；C 廠：批號 111108；D 廠：批號 111201；E 廠：批號20111009；F廠：批號20111104；G廠：批號20120307；H 廠：批號 1111104；I廠：批號10302003）；乙腈（J&K SCIENTIFIC TLD）和甲醇（天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公司）均為色譜純；其余試劑均為分析純。

1.2 方法

1.2.1 色譜條件 色譜柱為Agilent XDB-C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相為乙腈-pH 值為2.5的醋酸鹽緩沖液（60:40）；流速為1 mL/min；檢測波長為263 nm；進(jìn)樣量為20 μL；柱溫為35℃。

1.2.2 儲(chǔ)備液的配制 精密稱取布洛芬對照品150 mg，置50 mL容量瓶中，以甲醇溶解，并稀釋至刻度，混勻，即得布洛芬儲(chǔ)備液。

1.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備方法 精密量取布洛芬儲(chǔ)備液 0.10、0.20、0.40、0.60、0.80、1.00、1.20 mL，分別置10 mL量瓶中，加釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，分別于上述色譜條件下測定。

1.2.4 釋放度測定方法 取樣品6粒，按照《中華人民共和國藥典》2010年版釋放度測定法[2]，采用溶出度測定法第一法裝置，以經(jīng)脫氣處理的磷酸鹽緩沖液（pH6.0±0.05）900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為30 r/min，溫度（37±0.5）℃，依法操作。分別在 1、2、3、4、5、7、10、12 h 時(shí)取樣 5 mL 濾過，并及時(shí)補(bǔ)充同溫度釋放介質(zhì)5 mL，取續(xù)濾液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以外標(biāo)法計(jì)算每粒膠囊在不同時(shí)間的累積釋放百分率。

1.2.5 結(jié)果判定方法

1.2.5.1 藥典標(biāo)準(zhǔn)：布洛芬緩釋膠囊在1、2、4 h與7 h時(shí)布洛芬的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的10%~35%、25%~55%、50%~80%和75%以上。

1.2.5.2 相似因子法：將各廠家溶出曲線與芬必得溶出曲線計(jì)算相似因子。相似因子的計(jì)算公式為式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度，n為測試點(diǎn)數(shù)。若受試與參比制劑的溶出曲線間的f2值不小于50，則認(rèn)為兩者相似[3-4]。

1.2.6 模型擬合與參數(shù)比較 將釋藥曲線進(jìn)行釋藥模型擬合[5]，包括零級方程、一級方程、Higuchi方程、Ritger-Peppas方程和威布爾方程[6-7]。對所得威布爾參數(shù)T50、Td分別與芬必得進(jìn)行比較（t檢驗(yàn)）[8]。

2 結(jié)果

2.1 布洛芬標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍 以布洛芬標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度C為橫坐標(biāo)、相應(yīng)的峰面積A為縱坐標(biāo)，求得pH6.0釋放介質(zhì)中的布洛芬標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=1.566 C+0.2619 ，（r=0.9999，n=3）。可見在 pH6.0磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中，布洛芬于30~360 μg/mL濃度范圍內(nèi)，有良好的線性關(guān)系。

2.2 釋放度結(jié)果 芬必得及9個(gè)廠家的布洛芬緩釋膠囊平均累積釋放百分率數(shù)據(jù)見表1。

表1 芬必得及9個(gè)廠家布洛芬緩釋膠囊平均累積釋放百分率（%）（n=6，±s）Tab 1 Accumulate dissolution percent of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers in different time（%）（n=6，±s）

表1 芬必得及9個(gè)廠家布洛芬緩釋膠囊平均累積釋放百分率（%）（n=6，±s）Tab 1 Accumulate dissolution percent of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers in different time（%）（n=6，±s）

1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 7 h 10 h 12 h B 19.81±1.4835.95±2.1948.52±2.7259.01±2.7467.42±2.8579.16±2.8389.80±2.6893.94±2.56 A 11.43±0.8028.57±1.2743.52±1.9155.54±1.4365.47±0.5379.02±0.3591.64±0.7697.18±1.1318.71±0.8536.72±1.3051.29±1.8563.95±2.0173.61±1.6587.02±1.7595.09±1.5196.31±1.92 E 18.26±1.8733.97±1.5845.08±1.5454.74±1.7162.90±1.7875.17±1.2284.45±0.987.51±1.29 D 18.34±0.2635.89±0.8350.37±1.3062.44±1.5472.33±1.5383.57±1.2090.04±1.8491.48±2.03 C 18.73±0.4537.91±0.6054.30±1.1167.70±1.7478.41±1.9790.89±3.1095.93±3.9996.90±4.10 G 18.19±0.5736.92±0.7653.04±1.0067.04±1.2177.82±1.5493.19±1.7798.83±1.4999.36±1.48 F 10.10±0.8915.31±0.9820.44±1.4725.91±2.1832.70±3.8447.79±6.5967.71±7.3176.82±6.12 I 13.08±0.8527.44±2.8240.96±3.8253.03±3.5462.98±3.2777.68±2.5087.56±2.2589.81±2.48 H 19.02±0.9537.48±0.7451.63±1.1562.32±1.5470.62±1.8082.25±1.3391.92±1.6695.63±1.27布洛芬緩釋膠囊生產(chǎn)廠家時(shí)間 芬必得

2.3 結(jié)果判定

2.3.1 藥典標(biāo)準(zhǔn) 從表1中可看出只有F廠的產(chǎn)品在1、2、4 h與7 h時(shí)的釋放不符合要求，其余各廠家產(chǎn)品各釋放點(diǎn)數(shù)據(jù)均符合要求。

2.3.2 相似因子 將各廠家溶出曲線與芬必得溶出曲線計(jì)算相似因子，結(jié)果見表2。

表2 不同廠家布洛芬緩釋膠囊與芬必得釋放曲線的相似因子Tab 2 f2factor of ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers with fenbid

從表2中可看出，只有F廠的產(chǎn)品與芬必得溶出曲線的相似因子小于50，與芬必得不相似，其余廠家產(chǎn)品與芬必得溶出曲線的相似因子均大于50，與芬必得相似，其中H廠的產(chǎn)品與芬必得相似因子最高，為79。

2.4 模型擬合與參數(shù)比較 根據(jù)上述釋放度測定的結(jié)果，對芬必得及9個(gè)廠家產(chǎn)品進(jìn)行釋藥模型擬合，結(jié)果除F廠家外，其余廠家產(chǎn)品威布爾方程擬合的相關(guān)系數(shù)最高，均大于等于0.997，其次擬合相關(guān)系數(shù)較高的是一級方程。將各平均累積釋放百分率數(shù)據(jù)代入威布爾（weibull）概率分布函數(shù)表達(dá)式提取參數(shù)m（形態(tài)參數(shù)）、T50（釋放50%所需時(shí)間）、Td（釋放63.2%所需時(shí)間），結(jié)果見表3。對所得參數(shù)T50、Td分別與芬必得進(jìn)行比較（t檢驗(yàn)），結(jié)果見表4及表5。

表3 芬必得及9個(gè)廠家布洛芬緩釋膠囊的溶出參數(shù)（n=6，±s）Tab 3 Dissolutions degrees parameters of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers（n=6，±s）

表3 芬必得及9個(gè)廠家布洛芬緩釋膠囊的溶出參數(shù)（n=6，±s）Tab 3 Dissolutions degrees parameters of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers（n=6，±s）

布洛芬緩釋膠囊生產(chǎn)廠家B 3.12±0.244.47±0.361.02±0.03 A 3.63±0.054.82±0.041.30±0.02 E 3.49±0.165.09±0.190.97±0.03 D 2.30±0.084.21±0.141.08±0.03 C 2.67±0.093.57±0.171.26±0.06 G 2.69±0.083.56±0.121.31±0.04 F 7.96±1.5311.47±2.531.02±0.07 I 3.79±0.245.14±0.321.19±0.05 H 2.94±0.094.15±0.151.07±0.032.85±0.123.89±0.161.17±0.02 T50/h Td/h m參數(shù) 芬必得

表4 9個(gè)廠家的布洛芬緩釋膠囊T50與芬必得比較Tab 4 Comparison of T50of ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers with fenbid

表5 9個(gè)廠家的布洛芬緩釋膠囊Td與芬必得比較Tab 5 Comparison of Tdof ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers with fenbid

從表中可見F廠的產(chǎn)品與芬必得T50、Td差異最大，H廠家的產(chǎn)品與芬必得T50、Td差異最小。

3 討論

本研究對不同廠家同一批號的樣品進(jìn)行了釋放度的考察。廠家B和E在2 h、廠家F在2 h、4 h和7 h以及廠家I在2 h、4 h時(shí)產(chǎn)品的釋放百分率RSD值大于5%，均一性差，廠家E、F和I產(chǎn)品12 h時(shí)釋放百分率小于90%，釋放不完全，廠家F在2 h、4 h和7 h時(shí)產(chǎn)品的釋放百分率不符合藥典要求。從不同廠家溶出參數(shù)的方差分析結(jié)果可知，不同廠家產(chǎn)品與芬必得溶出參數(shù)T50、Td存在差異。

布洛芬緩釋膠囊釋放度的差異與布洛芬晶型、生產(chǎn)工藝及輔料種類和用量有關(guān)。布洛芬為難溶性藥物，不同晶型的制劑可能有不同的溶解度[9]，并影響其生物活性[10]。從相關(guān)文獻(xiàn)查閱發(fā)現(xiàn)布洛芬緩釋膠囊的制備工藝大致分以下3種：粉末層積法、流化床包衣法以及擠出滾圓法。其中F廠的產(chǎn)品從說明書中給出輔料推測其制備工藝為粉末層積法。粉末層積法要求原輔料混合均勻度好，混合輔料粒度至少小于100目，并且流動(dòng)性好，否則易造成釋放均一性差[11]。擠出滾圓法原輔料要混合均勻，反之亦會(huì)引起釋放均一性差。而流化床包衣法則無均勻度及粒度問題，因而藥物釋放均一性好。因此，不同廠家產(chǎn)品質(zhì)量差異較大，這些差異是否會(huì)引起體內(nèi)生物利用度及臨床療效的不同，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。由于緩釋微丸的釋放受原輔料及生產(chǎn)工藝中多種因素的影響，從本次實(shí)驗(yàn)的9個(gè)廠家產(chǎn)品來看，各家產(chǎn)品在釋放速度、釋放均一性等方面均有一定差異，提示其質(zhì)量優(yōu)劣不一。因此臨床醫(yī)生選擇藥物時(shí)，必須從安全、經(jīng)濟(jì)、有效綜合考慮。

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