劉紀(jì)營，金潔，管生，馬南，李明省，胡小波，陳振，劉朝，王子博

目前，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）被認(rèn)為是不可切除肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一［1］，但是，用于進(jìn)展期肝細(xì)胞癌（BCLC-C）的治療，看法不一。TACE有潛在的導(dǎo)致部分患者肝功能不全的可能，最終難以延長該期患者整體生存期，因此未能被美國肝病協(xié)會(huì)推薦用于肝癌BCLC-C的治療，但有報(bào)道顯示，與最好的保守治療相比，即使肝細(xì)胞癌出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移或血管侵犯，TACE亦能夠使部分患者獲益［2-5］。因此，為了使BCLC-C患者從TACE治療中獲益，TACE與其他治療后生存期的調(diào)查和對(duì)比研究就有重要臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我科2009年1月至2010年6月，經(jīng)臨床診斷BCLC-C并行TACE治療的患者74例。其中男59例，女15例。年齡20～74歲，平均＜56歲。術(shù)前Child-Pugh A級(jí)62例（平均TACE治療2.1次），Child-Pugh B級(jí)12例（平均TACE治療1.2次）。Child-Pugh A級(jí)中12例曾接受TACE、2例接受過外科治療。Child-Pugh B級(jí)中2例接受過TACE、1例接受過外科治療。兩組患者臨床特征對(duì)比見表1。生存期定義為從確診肝癌晚期，并行TACE治療開始至患者死亡。入組患者同時(shí)滿足以下條件：①BCLC-C；②Child-Pugh A或B級(jí)；③血小板計(jì)數(shù)＞60×109/L；④無活動(dòng)性感染。有以下任何一項(xiàng)均予排除：①凝血功能下降嚴(yán)重且不能糾正。②門脈血流為離肝血流或者門靜脈閉塞且無充分的側(cè)支代償。③廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)期生存期不能延長。④腫瘤體積超過肝臟體積的70%。⑤同時(shí)合并其他惡性腫瘤。術(shù)前常規(guī)查轉(zhuǎn)氨酶、血清膽紅素、PT、AFP、吲哚菁綠15 min滯留率（ICG-R15），以及增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI。肝癌TACE后肝功能衰竭定義為TACE后2周Child-Pugh評(píng)分上升≥2，血清膽紅素上升≥34μmol/L，并新近形成腹水，或出現(xiàn)肝性腦病［6］。

表1 不同Child-Pugh肝功患者臨床特點(diǎn)對(duì)比一覽表

1.2 方法

1.2.1 TACE根據(jù)增強(qiáng)CT和MRI及術(shù)中DSA造影，明確腫瘤所有供血血管，分別超選擇栓塞。術(shù)中用藥按照吡柔比星、順鉑、絲裂霉素和超液化碘化油40 mg∶40 mg∶4 mg∶20 ml比例混合，制成混懸液，然后把混懸液緩慢注入腫瘤供血血管。依據(jù)腫瘤的大小、數(shù)目，血管狀態(tài)及肝功能儲(chǔ)備情況，追加碘化油（術(shù)中最大劑量不超過30 ml）、栓塞顆?；蛎髂z海綿，直至腫瘤供血?jiǎng)用}血流中斷。術(shù)中，首先處理明顯的動(dòng)靜脈瘺，然后進(jìn)行化療栓塞，或者把微導(dǎo)管超選擇至動(dòng)靜脈瘺遠(yuǎn)端先化療栓塞，最后行動(dòng)靜脈瘺治療。

1.2.2 隨訪所有患者TACE后，均進(jìn)行了隨訪。全部患者均在TACE術(shù)后每1～2個(gè)月檢查肝功能、PT、AFP、增強(qiáng)CT或MRI。根據(jù)患者AFP變化、肝功能儲(chǔ)備及病灶殘存及復(fù)發(fā)情況，決定是否再次TACE治療。Child-Pugh A級(jí)組平均TACE治療2.1次，Child-Pugh B級(jí)平均TACE治療1.2次。隨訪至患者死亡或截止至末次隨訪日期2012年8月。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

Child-Pugh A和B兩組臨床特點(diǎn)應(yīng)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組參數(shù)差異性用χ2檢驗(yàn)。Kaplan-Meier計(jì)算生存曲線。P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用SPSS17版本統(tǒng)計(jì)軟件處理所有數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

74例患者平均隨訪7.1個(gè)月（范圍1～46個(gè)月），68例死亡。隨訪期病死率為91.9%，中位生存期為8.2個(gè)月（范圍7～1 380 d），兩組生存曲線如圖1所示。Child-Pugh A級(jí) 與B級(jí)中位生存期分別是8.5個(gè)月（95%CI：7.7～9.3個(gè)月）和2.5個(gè)月（95%CI：2.4～2.6個(gè)月），P=0.002。A、B兩組3、6、9、12和24個(gè)月生存率分別為85%、60%、31%、17%、11%和33%、17%、17%、8%、0%。

Child-Pugh A與B組患者肝功能衰竭的發(fā)生率分別為4.8%（3/62）和75%（9/12），ICG-R15＜20%與≥20%患者出現(xiàn)肝功能衰竭的發(fā)生率分別為6.9%（4/58）和56.3%（8/16）。Child-Pugh B與ICG-R15≥20%預(yù)測BCLC-C TACE治療后肝功能衰竭的價(jià)值如表2所示。1例肝功能衰竭患者于TACE后1個(gè)月內(nèi)死亡，其相關(guān)病死率為8.3%（1/12）。

表2 Child-Pugh與ICG-R15預(yù)測進(jìn)展期肝癌TACE治療后肝功能衰竭的價(jià)值

3 討論

目前，肝癌的臨床治療現(xiàn)狀仍然是許多患者在初診時(shí)已屬晚期［1］。臨床上口服索拉菲尼已為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療［6-7］。TACE是BCLC-C治療可選擇的方法［8］。晚期肝癌雖經(jīng)同樣治療，但其預(yù)后生存期差異頗大［5，9-15］，探其原因與患者腫瘤負(fù)荷和肝功能儲(chǔ)備有關(guān)［11］。

在BCLC-C TACE治療中，依據(jù)肝功儲(chǔ)備再加以分層，值得探索。TACE最常用的評(píng)價(jià)肝功能標(biāo)準(zhǔn)是Child-Pugh分級(jí)［12］，通常認(rèn)為Child-Pugh A和B級(jí)患者能夠耐受TACE手術(shù)。同時(shí)，Child-Pugh又是預(yù)測肝細(xì)胞癌預(yù)后的較可靠指標(biāo)［13］。董家鴻等［14］對(duì)門脈癌栓的BCLC-C進(jìn)行生存期的研究，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh分層是非常有意義的預(yù)測因子。因此，利用Child-Pugh分層是必要的。

我們對(duì)BCLC-C TACE治療的回顧性研究顯示，Child-Pugh A級(jí)與Child-Pugh B級(jí)中位生存期的差異明顯。本研究中TACE治療BCLC-C，Child-Pugh A級(jí)患者生存期長于索拉菲尼治療BCLC-C的生存期，提示Child-Pugh A級(jí)的BCLC-C患者，通過TACE治療能夠生存獲益，但是，Child-Pugh B級(jí)患者生存期則相比很低。

盡管本研究中Child-Pugh B級(jí)患者較少，結(jié)果有一定的局限性，但是，此類進(jìn)展期肝癌患者行TACE仍應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。據(jù)Chen等［15］報(bào)道，Child-Pugh B級(jí)患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后導(dǎo)致肝功能不全的發(fā)生率較高，平均應(yīng)用11.8 ml碘油時(shí)發(fā)生率為84.2%，平均應(yīng)用28.3 ml時(shí)發(fā)生率為92.3%，而在Child-Pugh A級(jí)患者中發(fā)生率分別為5.5%和5.9%。因此，能夠推斷TACE對(duì)Child-Pugh B級(jí)的患者造成肝功能的損傷較大，預(yù)后自然受到限制。

由于TACE造成術(shù)后肝功能衰竭，導(dǎo)致生存顯著差異，Grieco等［12］報(bào)道對(duì)TACE后無肝功能衰竭發(fā)生與出現(xiàn)肝功能衰竭患者隨訪12個(gè)月，病死率分別為16/17和47/81（P＜0.001），本研究結(jié)果也顯示BCLC-C患者，TACE前篩選較好的肝功能儲(chǔ)備，避免術(shù)后肝功能衰竭，對(duì)提高患者生存有重要價(jià)值。我們回顧性分析Child-Pugh與ICG-R15預(yù)測肝功能衰竭的價(jià)值見表2，Child-Pugh B敏感度、特異度及準(zhǔn)確度略優(yōu)于ICG-R15≥20%，對(duì)于二者及二者結(jié)合后能否作為BCLC-C TACE后肝功能衰竭的預(yù)測因子以及效果如何，有待于以后進(jìn)一步的研究。

［1］Nishikawa H，Osaki Y，Kita R，et al.Hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma in Japan［J］.Cancers（Basel），2012：165-183.

［2］Yoo DJ，Kim KM，Jin YJ，et al.Clinical outcome of 251 patients with extrahepatic metastasis at initial diagnosis of hepatocellular carcinoma：does transarterial chemoembolization improve survival in these patients？［J］.J Gastroenterol Hepatol，2011，26：145-154.

［3］Chung GE，Lee JH，Kim HY，et al.Transarterial chemoembolization can be safely performed in patients with hepatocellular carcinoma invading the main portal vein and may improve the overall survival［J］.Radiology，2011，258：627-634.

［4］Kim KM，Kim JH，Park IS，et al.Reappraisal of repeated transarterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein invasion［J］.J Gastroenterol Hepatol，2009，24：806-814.

［5］Pinter M，Hucke F，Graziadei I，et al.Advanced-Stage hepatocellular carcinoma：transarterial chemoembolization versus sorafenib［J］.Radiology，2012，263：590-599.

［6］Huang YS，Chiang JH，Wu JC，et al.Risk of hepatic failure after transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma：predictive value of the monoethylglycinexylidide test［J］.Am J Gastroenterol，2002，97：1223-1227.

［7］Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma：a phaseⅢrandomised，doubleblind，placebo-controlled trial［J］.Lancet Oncol，2009，10：25-34.

［8］Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl J Med，2008，359：378-390.

［9］Ministry of Health of the People's Republic of China.Diagnosis，management，and treatment of hepatocellular carcinoma［J］.J Clin Hepatol，2011，27：1141-1159.

［10］Qu XD，Chen GS，Wang JH，et al.The efficacy of TACE combined sorafenib in advanced stages hepatocellullar carcinoma［J］.BMC Cancer，2012，12：263.

［11］Chern MC，Chuang VP，Cheng T，et al.Transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma with inferior vena cava and right atrial tumors［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2008，31：735-744.

［12］Grieco A，Pompili M，Caminiti G，et al.Prognostic factors for survival in patients with early-intermediate hepatocellular carcinoma undergoing non-surgical therapy：comparison of Okuda，CLIP，and BCLC staging systems in a single Italian centre［J］.Gut，2005，54：411-418.

［13］Kiely JM，Rilling WS，Touzios JG，et al.Chemoembolization in patients at high risk：results and complications［J］.J Vasc Interv Radiol，2006，17：47-53.

［14］董家鴻，鄭樹森，陳孝平，等.肝切除術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估的專家共識(shí)（2011版）［J］.中華消化外科雜志，2011，10：20-25.

［15］Chen MS，Li JQ，Zhang YQ，et al.High-dose iodized oil transcatheter arterial chemoembolization for patients with large hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2002，8：74-78.