邱 冬，李 杭，姜桂林，薛英波，李 馨

(貴陽醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院、貴州省人民醫(yī)院，貴陽550001)

肺癌是最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率居世界首位，其中約85%為非小細胞肺癌(NSCLC)。由于NSCLC早期缺乏特異性表現(xiàn)，40%～50%的患者確診時已屬晚期，喪失了根治的機會。晚期NSCLC的標準治療是以全身化療為主的綜合治療，因此，尋找安全有效治療肺癌的藥物成為醫(yī)藥工作者的重要任務。2004年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準將化療藥物培美曲塞列為晚期NSCLC的二線治療藥物。2011年5月，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準將國產(chǎn)培美曲塞列為非鱗型NSCLC的一線治療藥物。為探討培美曲塞聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的臨床療效及安全性，我們進行了相關研究?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2011年6月～2012年8月在我院住院治療的NSCLC患者60例，入組標準:①經(jīng)病理學或細胞學檢查確診為NSCLC;②入組前2周經(jīng)胸部增強CT、腹部增強CT/超聲、全身骨掃描、頭顱MRI/CT檢查，TNM分期為ⅢB期及Ⅳ期;③有至少1個可測量的病灶;④年齡18～75歲;⑤體力狀況評分(PS)0～2分;⑥預計生存＞3個月;⑦實驗室檢查符合以下要求:白細胞≥3×109/L，中性粒細胞≥1．5×109/L，血紅蛋白≥95 g/L，血小板≥75×109/L，血肌酐≤正常值高限的1．25倍，尿素氮≤正常值高限的1．25倍，AST≤正常值高限的1．25倍，ALT≤正常值高限的1．25倍，TBIL≤正常值高限的1．25倍。將患者隨機分為兩組各30例，其中治療A組男20例、女10例，年齡43～75歲、中位年齡61歲，TNM分期為ⅢB期12例、Ⅳ期18例，PS 0～1分19例、2分11例。治療B組男19例、女11例，年齡45～73歲、中位年齡62歲，TNM分期為ⅢB期10例、Ⅳ期20例，PS0～1分22例、2分8例。兩組臨床資料具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 治療A組采用培美曲塞聯(lián)合鉑類治療，將培美曲塞500 mg/m2加入生理鹽水100 mL中，第1天靜滴0．5 h;順鉑25 mg/m2加入生理鹽水500 mL中、第1～3天靜滴22例，奈達鉑80 mg/m2加入生理鹽水500 mL中、第2天靜滴8例。首次治療前5 d起至整個培美曲塞化療期間，口服葉酸片0．4 mg、1次/d;化療前1周及每化療9周肌注維生素B121 mg;化療前1 d、化療當天、化療第2天口服醋酸地塞米松4 mg，2次/d。治療B組采用紫杉醇聯(lián)合鉑類治療，將紫杉醇175 mg/m2加入生理鹽水500 mL中，第1天靜滴3 h;鉑類藥物用法及用量同治療A組，其中聯(lián)用順鉑24例、奈達鉑6例。化療前6、12 h口服醋酸地塞米松10 mg，化療前0．5 h肌注鹽酸苯海拉明20 mg，靜滴西咪替丁0．3 g。每例患者至少接受2周期化療，化療結束后行影像學復查評價療效，若病情未進展繼續(xù)原方案化療2周期。

1．2．2 評價標準 ①臨床療效:參照實體瘤的療效評價標準［1］進行近期臨床療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。統(tǒng)計客觀反應率(ORR)［即(CR+PR)/總例數(shù) ×100%］、疾病控制率(DCR)［即(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%］。參照WHO制定的抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分級標準評價藥物不良反應。治療期間，每周期化療前后至少復查1次血常規(guī)和肝腎功能指標，病情異常者隨時復查。

1．2．3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。P≤0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 近期臨床療效 療程結束后，治療A組PR 11例(36．7%)、SD 14 例(46．7%)、PD 5 例(16．7%)，ORR為36．7%，DCR 為83．3%;治療 B組 PR 7例(23．3%)、SD 11 例(36．7%)、PD 12 例(40．0%)，ORR為23．3%，DCR為60．0%。治療A組除DCR優(yōu)于治療B組(P＜0．05)外，其余比較無統(tǒng)計學差異(P 均 ＞0．05)。

2．2 藥物不良反應 治療期間，兩組均未發(fā)生治療相關性死亡，其主要藥物不良反應是血液毒性及消化道反應;治療B組的神經(jīng)毒性反應發(fā)生率明顯高于治療B組(P＜0．05)。見表1。

表1 兩組藥物不良反應比較［例(%)］

3 討論

許多研究表明，對晚期NSCLC行全身化療可延長其生存時間，提高其生活質量［2，3］。上世紀90年代，一個包括52項NSCLC的隨機對照研究進行的薈萃分析表明，采用含鉑方案化療的患者與采用最佳支持治療的患者相比，前者的死亡風險下降27%，1年生存率增加10%，從此奠定了含鉑方案化療在NSCLC治療中的支柱性地位［4］。2002年著名的ECOG1594研究顯示，作為三代化療藥物的代表，紫杉醇、吉西他濱、多西他賽聯(lián)合鉑類治療不同亞型NSCLC的臨床療效接近，其疾病進展時間為3．1～4．2 個月，中位生存時間為7．4 ～8．1 個月［5］。但上述化療方案易導致較重的白細胞減少及消化道反應，在一定程度上影響了其臨床使用。

培美曲塞是人工合成的、具有組織特異性的多靶點抗腫瘤藥物，其通過載體還原型葉酸進入細胞后，在葉酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速轉化成有活性的多聚谷氨酸鹽。培美曲塞的多聚谷氨酸鹽對多個葉酸依賴酶有很強的抑制作用，其可從多個途徑抑制嘌呤和嘧啶的合成，從而起到抗腫瘤作用［6］。因此，培美曲塞的這些特性在臨床應用中顯示出其確切的臨床療效和較低的不良反應。2004年2月，F(xiàn)DA首先批準將培美曲塞作為“孤兒藥”與順鉑聯(lián)用治療少見的腫瘤——惡性胸膜間皮瘤;同年8月，F(xiàn)DA批準其用于NSCLC的二線治療;2008年9月，F(xiàn)DA批準培美曲塞與順鉑聯(lián)用作為晚期NSCLC的一線化療(但不建議用于鱗癌)。同年，胡興勝等［7，8］開展了培美曲塞及吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療初治NSCLC的隨機、對照、多中心臨床研究，結果顯示，與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的晚期NSCLC患者相比，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療患者的總有效率、腫瘤進展時間、中位生存期、1年及2年生存期均無統(tǒng)計學差異，但培美曲塞聯(lián)合順鉑治療患者的有效率(27．62%)明顯高于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的患者(16．00%)，且前者的藥物不良反應明顯少于后者。因此，2011年5月國產(chǎn)培美曲塞被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于非鱗型NSCLC的一線治療。

紫杉醇聯(lián)合鉑類是晚期NSCLC化療的經(jīng)典方案，本研究比較了培美曲塞聯(lián)合鉑類與紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC患者的臨床療效及安全性，結果顯示，培美曲塞聯(lián)合鉑類治療者的ORR明顯優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合鉑類治療者，且白細胞減少及神經(jīng)毒性反應發(fā)生率明顯低于紫杉醇聯(lián)合鉑類治療者，與國內外報道相似［9～11］。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療晚期NSCLC的臨床療效與紫杉醇聯(lián)合鉑類相比有一定優(yōu)勢，其不良反應少，患者耐受性好，是晚期NSCLC患者安全有效的治療方案之一。

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