周緒鋒

(江西省人民醫(yī)院麻醉科，南昌，330006)

體外循環(huán)期間的病理改變與休克類似，CPB本身及低灌注、低溫、缺血再灌注、手術(shù)刺激等均可引起腸黏膜血流量減少及氧代謝障礙，腸黏膜受損，從而使其免疫屏障減弱，細(xì)菌移位內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生。本研究旨在CPB前靜脈注射烏司他定，觀察其對CPB期間腸黏膜的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 60例體外循環(huán)下行二尖瓣置換術(shù)患者，隨機(jī)均分為對照組(A組)和實(shí)驗(yàn)組(B組)，患者術(shù)前心功能Ⅰ-Ⅲ級，血紅蛋白、電解質(zhì)、血?dú)夥治?、肝腎功能均在正常范圍。兩組患者的性別、年齡、體重、術(shù)前心功能及體外循環(huán)時(shí)間等無顯著性差異。

1.2 方法 入室后行動(dòng)靜脈穿刺，咪唑安定0.15mg/kg、依托咪酯 0.5mg/kg、舒芬太尼 1μg/kg和維庫溴銨0.2mg/kg麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后接Drager麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，持續(xù)泵入丙泊酚，間斷注射舒芬太尼和維庫溴銨維持麻醉。飛利浦多功能監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測動(dòng)脈血壓(CBP)、中心靜脈壓(CVP)、心電圖(ECG)、心率(HR)、氧飽和度(SpO2)、鼻咽溫。以平衡鹽液和羥乙基淀粉為預(yù)沖液，肝素用量3mg／kg，ACT維持在>480s，肝素化后建立體外循環(huán)，兩組患者均采用德國STOCKERTⅢ型人工心肺機(jī)和Terumo膜式氧合器，血液中度稀釋紅細(xì)胞壓積Hct為22%-27%，平均灌注流量2.80-3.20 L/min·m2,維持平均動(dòng)脈壓(MAP)50-65mmHg,低溫期鼻咽溫度25℃-28℃。

CPB前10min，B組靜脈注射烏司他定1萬單位/kg，A組給予等量的生理鹽水。分別給藥前(T1)、主動(dòng)脈開放即刻(T2)、開放后 1h(T3)、4h(T4)、8h(T5)測量血漿二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸和內(nèi)毒素(LPS)濃度。DAO和D-乳酸采用分光光度計(jì)法測定；LPS采用偶氮顯色鱟試劑法檢測(試劑盒均由Sigma公司提供)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,計(jì)量資料()表示,采用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

與 T1相比，T2、T3、T4、T5點(diǎn)兩組患者血漿 DAO、D-乳酸、LPS均顯著上升(P＜0.01)，但B組上升的程度明顯低于A組(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組患者血漿DAO、D-乳酸、LPS不同時(shí)點(diǎn)濃度比較(，n=30)

表1 兩組患者血漿DAO、D-乳酸、LPS不同時(shí)點(diǎn)濃度比較(，n=30)

注：與 T1比較，△P＜0.01；與 A 組比較，☆P＜0.01。

T5 B組0.066±0.0090.110±0.0200.149±0.016△0.189±0.020☆5.37±0.29△4.06±0.28△☆5.99±0.30△4.97±0.29△☆0.197±0.015△0.158±0.019△☆

3 討論

CPB期間由于胃腸道的低灌注、炎性介質(zhì)、低溫、CPB及手術(shù)刺激等多種因素共同作用，可使腸道發(fā)生低氧和(或)缺血再灌注損傷，腸黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)遭到破壞，黏膜屏障功能受損，導(dǎo)致細(xì)菌和內(nèi)毒素移位產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能不全(MODS)。

血漿二胺氧化酶(DAO)是人類和所有哺乳動(dòng)物腸黏膜上層絨毛細(xì)胞胞質(zhì)中具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，當(dāng)腸黏膜上皮細(xì)胞受到損傷后，DAO釋放增加，使血漿DAO升高，DAO水平的高低可特異性反映黏膜受損和修復(fù)程度[1]。D-乳酸是腸道細(xì)菌的代謝終產(chǎn)物，哺乳動(dòng)物正常組織中不生成D-乳酸，并且哺乳動(dòng)物沒有D-乳酸脫氫酶，不能將D-乳酸快速代謝；另外,腸黏膜發(fā)生缺血/再灌注損害時(shí)腸道細(xì)菌大量繁殖,D-乳酸含量明顯增加，因此監(jiān)測血中D-乳酸水平可以反映腸黏膜的通透性，能間接反映腸黏膜損害情況。內(nèi)毒素是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的脂多糖成分,腸黏膜功能下降,腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素發(fā)生遷移,研究發(fā)現(xiàn),血液循環(huán)中的D-乳酸水平與內(nèi)毒素水平呈正相關(guān)性。

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶，透明質(zhì)酸酶和彈性蛋白酶等多種蛋白酶活性，研究表明它還對溶酶體膜有穩(wěn)定作用，可改善休克時(shí)的微循環(huán)狀態(tài)。烏司他丁能抑制炎癥細(xì)胞因子的過度釋放及改善組織灌注，具體環(huán)節(jié)包括抑制白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，絲氨酸蛋白酶活性，血細(xì)胞的激活及穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基，減少炎細(xì)胞浸潤與組織毒性物質(zhì)釋放[2]。烏司他丁還可減輕CPB期間促炎性細(xì)胞因子TNF-a、IL-6的生成和釋放，促進(jìn)抗炎因子IL-10的釋放，從而減輕CPB病人機(jī)體的炎癥反應(yīng)[3]，改善CPB期間胃腸微循環(huán)，保護(hù)胃黏膜[3]。此外烏司他丁還可下調(diào)Bax基因和上調(diào)BCL-2基因的表達(dá)，抑制腸粘膜上皮細(xì)胞的凋亡,維持腸黏膜屏障的完整性,從而防止缺血/再灌注損傷時(shí)細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位[4]。

本研究中主動(dòng)脈開放后血漿DAO、D-乳酸和LPS均有不同程度的升高，顯示體外循環(huán)期間腸粘膜受到了損傷，而B組由于靜脈注射了烏司他定其變化明顯小于對照組，表明烏司他定可能通過減輕CPB期間的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)腸黏膜細(xì)胞的穩(wěn)定性，維護(hù)CPB期間的腸道粘膜的屏障功能，對腸道有著保護(hù)作用，其具體的作用機(jī)制有待于更深入的研究。

[1]唐虹,劉群,孫國德.內(nèi)毒素及內(nèi)毒素血癥治療研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2005,11(2):109-111.

[2]Bingyang J,Mingzheng L.Effects of urinary protease inhibitor on inflammatory response during on-pump coronary revascularisation[J].Cardiovasc Sur,2007,48(4):497-503.

[3]何小京,王亞平,常業(yè)恬,等.烏司他丁對體外循環(huán)期間胃腸循環(huán)及炎性因子的影響 [J].中華麻醉學(xué)雜,2003,23(4):253-256.

[4]劉曉毅,車向明.烏司他丁通過抑制腸黏膜細(xì)胞凋亡減輕大鼠腸道缺血-再灌注損傷 [J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版),2010,31(5)：566-569.