王亞洲 薛城敬 李慧 牛芬 馬婷婷 蘇言輝

【摘 要】目的：探討羅格列酮對初發(fā)2型糖尿病患者糖脂代謝及胰島素敏感性的影響。方法：80例2型糖尿病患者，隨機(jī)分成試驗(yàn)組（羅格列酮組）和對照組（二甲雙胍組），每組40人，研究時(shí)間16周。觀察兩組患者治療前后FBG、HbA1c、心血管危險(xiǎn)因子hs-CRP等以及脂肪細(xì)胞因子水平和胰島素抵抗的變化。結(jié)果：治療后，兩組患者FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR、抵抗素、瘦素、hsC-RP值均明顯降低（P<0.05）。結(jié)論：羅格列酮可降低糖尿病患者的血糖，改善胰島素抵抗；可降低抵抗素、瘦素、hsC-RP的濃度，直接增加胰島素敏感性。

【關(guān)鍵詞】羅格列酮；初發(fā)2型糖尿??；糖脂代謝；抵抗素；高敏C反應(yīng)蛋白

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要包括胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）兩個(gè)方面。而形成IR的機(jī)制復(fù)雜，雖然進(jìn)行了大量的研究，但至今其分子機(jī)制尚未完全闡明。近年來炎癥學(xué)說備受關(guān)注，認(rèn)為炎癥導(dǎo)致IR是關(guān)鍵因素。機(jī)體慢性炎癥與脂肪內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激、免疫系統(tǒng)相互作用，引起IR；而體內(nèi)炎癥介質(zhì)高敏C反應(yīng)蛋白可通過脂肪組織分泌的多種激素和細(xì)胞因子，包括瘦素、抵抗素等，從而影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR。隨著IR的炎癥學(xué)說被大家認(rèn)可，抗炎成為治療IR、降低血糖的新的治療方向。研究證實(shí)，具有抗炎作用的中藥或西藥，具有不同程度的改善IR的作用。噻唑烷二酮（TZD）類胰島素增敏劑羅格列酮鈉可降低IR，增強(qiáng)胰島素敏感性。本文主要研究2型糖尿病患者經(jīng)羅格列酮治療后FBG、HbA1c、心血管危險(xiǎn)因子hs-CRP等以及抵抗素、瘦素和IR的變化，探討羅格列酮鈉減少脂肪炎癥改善IR的機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 對象 2型糖尿病患者80例，來自2010年6月至2012年6月內(nèi)分泌門診，年齡為18-72歲的初發(fā)2型糖尿病患者（根據(jù)1999年WHO糖尿病專委會報(bào)告的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷），或已診斷2型糖尿病但至少3個(gè)月未治療的患者；空腹血漿葡萄糖（FBG）：7.0～13.0mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）介于7%-10%之間；無嚴(yán)重貧血；無其他心、肝、腎等嚴(yán)重疾?。辉敢鈪⑴c本研究，在入選前都簽署書面的知情同意書。除外以下患者：1型糖尿?。缓喜?yán)重急、慢性并發(fā)癥或需胰島素治療的患者；孕婦及哺乳期婦女；有慢性活動性肝病、慢性心衰、慢性腎臟疾病的患者；在研究開始前3個(gè)月內(nèi)曾采用胰島素治療的患者；不愿參加本研究的患者。兩組患者基線的一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>O.05），有可比性（表1）。

1.2 方法 采用隨機(jī)、雙盲法。所有入選對象隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對照組，每組40人。兩組在性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、血脂、血壓等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用藥方法及劑量：試驗(yàn)組，羅格列酮鈉（商品名：太羅。規(guī)格：4 mg/片，四川太極集團(tuán)涪陵制藥廠生產(chǎn)）4mg/d，qd；對照組，二甲雙胍0.25，tid。如無特殊情況，不干涉原來的降壓、降脂治療。共隨訪16周。所有患者在治療前后均詳細(xì)測量FPG、FIns、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、HbA1c、BMI、腰圍、體重、血脂譜、肝功能、血常規(guī)等，以及抵抗素、瘦素、高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）等的水平。HOMA-IR=（ FIns×FPG）/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)以 表示，采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，對治療前后采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 兩組治療后FPG、HbA1c值均明顯降低（P<0.05），試驗(yàn)組TG、TC、LDL-C下降，HDL-C升高，而對照組不明顯（表2）；試驗(yàn)組FIns、HOMA-IR、抵抗素、瘦素、hsC-RP值均明顯降低（P<0.05），對照組不明顯，兩組間比較，試驗(yàn)組更優(yōu)于對照組（P<0.05）（表3）。

2.2 不良事件 本研究有2例口服二甲雙胍出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，但未退出試驗(yàn)。所有患者均未出現(xiàn)水腫、肝功能異常、貧血等。

3 討論

羅格列酮是公認(rèn)的胰島素增敏劑，主要作用機(jī)制是激活過氧化物酶體增值物激活受體γ（PPAR-γ），改善IR，從而降低糖尿病患者的血糖；并且，羅格列酮能降低抵抗素、瘦素、hsCRP等的水平，減輕2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中的炎癥反應(yīng)，降低2型糖尿病患者大血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這些脂肪炎癥因子的改變直接與組織胰島素敏感性的改善有關(guān)。抵抗素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的多肽類激素，其作用是對抗胰島素，使血糖水平升高、脂肪細(xì)胞增生而致肥胖。目前認(rèn)為[1]，抵抗素可能是聯(lián)系肥胖、IR和2型糖尿病的關(guān)鍵因素。但確切關(guān)系有待進(jìn)一步研究。瘦素是肥胖基因編碼的多肽激素，是一種有 167個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)。近來的學(xué)說“胰島-脂肪細(xì)胞軸”認(rèn)為[2]，胰島素和瘦素在機(jī)體內(nèi)形成信息反饋環(huán)調(diào)節(jié)能量代謝的平衡，如果這個(gè)信息環(huán)被打破，即可能導(dǎo)致肥胖型糖尿病的發(fā)生。肥胖者大多有高瘦素血癥，故推測存在瘦素抵抗。

本研究中，羅格列酮鈉治療2型糖尿病患者，l6周后FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR值明顯下降，抵抗素、瘦素、hsC-RP水平下降，胰島素敏感性顯著改善。這些結(jié)果與學(xué)者應(yīng)用TZD類藥物在胰島素抵抗細(xì)胞模型中的研究相似[3，4]。相關(guān)性研究表明，HOMA-IR與抵抗素、瘦素、hsC-RP呈正相關(guān)。二甲雙胍也有良好的降糖作用，并能改善胰島素敏感性，但其作用明顯弱于羅格列酮鈉。

羅格列酮鈉組IR改善優(yōu)于二甲雙胍，可能與脂肪重新分布有關(guān)。Hiroshi等[5]的研究證實(shí)，TZD類藥物治療2型糖尿病可相對減少腹內(nèi)脂肪而分流到腹部皮下脂肪。關(guān)于TZD治療導(dǎo)致脂肪重新分布的機(jī)制，Lefebvre等[6]發(fā)現(xiàn)，在BMI≤30kg/m2的個(gè)體，其腹部皮下脂肪組織PPAR-γ的基因表達(dá)高于腹內(nèi)脂肪組織，這可造成TZD在腹部皮下脂肪組織的作用增強(qiáng)，從而增強(qiáng)該部位的脂肪含量。腹內(nèi)脂肪較皮下脂肪有更豐富的血供和神經(jīng)分布，其脂溶性較皮下脂肪高2～4倍，從而能釋放更多的甘油三酯和游離脂肪酸循門脈人肝，高濃度的游離脂肪酸可造成肝臟IR、胰島素清除減少和高胰島素血癥。同時(shí)，體脂分布也影響脂肪炎癥因子的表達(dá)。

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