曾毅

【摘 要】白細(xì)胞介素1-β（IL-1β）是一類(lèi)重要的免疫細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1的主要基因家族成員之一，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)IL-1β在牙周病的免疫發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，并且發(fā)現(xiàn)IL-1β基因多態(tài)性與牙周炎的類(lèi)型有關(guān)，深入研究IL-1β和牙周炎的關(guān)系，對(duì)牙周炎的病因研究、預(yù)防、治療以及預(yù)后判斷有深遠(yuǎn)意義。

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素1-β；牙周疾病；基因多態(tài)性

牙周炎是發(fā)生于牙周支持組織的慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為牙齦結(jié)締組織喪失、牙周袋形成和牙槽骨吸收，最終導(dǎo)致牙齒松動(dòng)甚至脫落，是成人失牙的主要原因。牙周炎發(fā)生的確切機(jī)制還不清楚，但目前公認(rèn)牙周炎是局部牙周組織宿主免疫和炎癥反應(yīng)失調(diào)引起的。早在1991年，Stashenko等發(fā)現(xiàn)IL-Iβ是牙周組織的主要成分，在炎癥牙齦位點(diǎn)的齦溝液中活性高于非炎癥性位點(diǎn)，且炎性牙齦組織中的IL-lβ與牙周炎的活動(dòng)性密切相關(guān)[1]。近年的研究表明。IL-lβ作為細(xì)胞因子的一種，參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，與牙周炎有密切的關(guān)系。本綜述主要介紹 IL-lβ與牙周炎發(fā)生的關(guān)系，IL-lβ基因多態(tài)性與牙周炎的關(guān)系。

1 IL-lβ與牙周炎發(fā)生的關(guān)系

1.1 IL-lβ的生物學(xué)作用白細(xì)胞介素1基因家族主要包括IL-1α、IL-1β和 IL-1ra。IL-β由多種細(xì)胞（如單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肝細(xì)胞）合成，具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)，可在全身或局部發(fā)揮作用，全身作用如刺激下丘腦體溫凋節(jié)中樞，引起發(fā)熱；促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞活化、增殖和分化；增強(qiáng)NK細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞活性。在牙周炎的局部反應(yīng)如促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和骨吸收；破壞牙周膜纖維等。

1.2 IL-lβ牙周破壞的機(jī)制

牙周炎主要表現(xiàn)為牙齦結(jié)締組織喪失、牙槽骨吸收、破壞，最終導(dǎo)致牙齒松動(dòng)甚至脫落。而IL-1β對(duì)牙周破壞機(jī)制可以分為兩個(gè)主要部分：1. 促進(jìn)牙周支持組織——牙槽骨的吸收破壞；2. 破壞牙周膜纖維。以下為兩部分破壞機(jī)制研究進(jìn)展的分別討論。

1.2.1 牙槽骨的破壞機(jī)制

IL-1β是已知體外骨吸收因子中活性最強(qiáng)的，且其骨吸收刺激作用具有劑量依賴(lài)性。 IL-1β破壞牙槽骨的機(jī)制大致有以下幾個(gè)方面：其激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-kappa B的信號(hào)通路，進(jìn)而NF-kappa B上調(diào)IL-18基因的表達(dá)[2]，IL-18活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素（Prostaglandin，PGE）2，PGE2能誘導(dǎo)破骨性骨吸收，加重牙周病變。

IL-1β也可刺激成纖維細(xì)胞膠原酶、前列腺素E2（PGE2）和IL-6產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)骨吸收。IL-6可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生破骨細(xì)胞分化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶，前者可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞，后者則可以促進(jìn)骨基質(zhì)的降解。此外，IL-6具有抑制成骨作用，能輕度抑制成骨細(xì)胞堿性磷酸酶的活性和膠原的合成，從而抑制牙槽骨吸收后新骨的形成。

另外。這些細(xì)胞因子也可刺激單核細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，而IL-8可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞（PMN）浸潤(rùn)[3]。PMN在 其 吞 噬 活 動(dòng) 中 可合成與釋放IL-1β，甚至前列腺素E2。因此，IL-1β在炎癥反應(yīng)過(guò)程中可能形成一種正反饋機(jī)制，即IL-1β可調(diào)節(jié)更多PMN的浸潤(rùn)與激活，進(jìn)一步浸潤(rùn)PMN又可產(chǎn)生更多的IL-1β，其最終的結(jié)局是PMN的過(guò)度浸潤(rùn)激活、IL-1β的大量產(chǎn)生，這種惡性循環(huán)造成炎癥的擴(kuò)大與持續(xù)發(fā)展[4]。這些炎癥介質(zhì)能刺激破骨細(xì)胞和膠原酶，導(dǎo)致骨和牙周結(jié)締組織破壞，使牙周組織修復(fù)能力喪失等。

1.2.2 牙周膜纖維細(xì)胞的破壞

正常狀態(tài)下，牙周膜的膠原細(xì)胞處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，牙周炎癥中IL-1β能夠促進(jìn)人牙周膜纖維細(xì)胞（HPLF）的DNA合成，而HPLF能合成膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)成分，參與牙周組織的修復(fù)。但是發(fā)現(xiàn)IL-1β對(duì)HPLF的堿性磷酸酶（ALP）活性有顯著的抑制作用并且促進(jìn)HPLF大量產(chǎn)生PGE2，ALP是與牙周組織修復(fù)密切相關(guān)的標(biāo)志酶。PGE2能誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）是一個(gè)與牙周組織破壞有關(guān)的蛋白溶解家族，主要降解細(xì)胞外基質(zhì)分子，如膠原、凝膠、彈力蛋白等。[5]綜上所述，雖然IL-1β能促進(jìn)牙周組織的修復(fù)，但其破壞作用更強(qiáng)。

IL-1β使人牙周膜細(xì)胞（PDL）合成纖維連接蛋白（Fn）的水平下降[6] 。Fn 是一種主要的細(xì)胞外基質(zhì)，是一種較好的附著蛋白，能趨化牙周組織細(xì)胞附著于根面，是維持PDL細(xì)胞在根面附著的主要物質(zhì)。IL-1β通過(guò)抑制PDL分泌Fn ，使 PDL向病灶趨化作用減弱，細(xì)胞增殖能力下降，造成向根面遷移和附著的PDL細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)而抑制病灶修復(fù)。

L-1β還能通過(guò)誘導(dǎo)IL-6，IL-6可以抑制牙周膜的修復(fù)。成纖維細(xì)胞雖是IL-6的主要來(lái)源細(xì)胞，但亦能抑制成纖維細(xì)胞、膠原細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞等牙周膜細(xì)胞的生長(zhǎng)，并降低成纖維細(xì)胞的附著。從而導(dǎo)致牙周膜修復(fù)能力的減弱、牙周附著的喪失，形成深牙周袋。

綜合上述因素，IL-1β雖然在牙周炎的發(fā)展過(guò)程中有促進(jìn)愈合的作用，但其對(duì)牙周膜纖維的破壞更強(qiáng)。IL-1β可以通過(guò)直接產(chǎn)生大量的蛋白酶和PGE2等破壞牙周組織，或者通過(guò)促進(jìn)IL-6、IL-8、IL-18等產(chǎn)生大量的蛋白酶和PGE2等破壞牙周組織。其對(duì)牙周組織的破壞作用不是單一因素，而是通過(guò)類(lèi)似聯(lián)網(wǎng)的方式進(jìn)行的，所以可以對(duì)其聯(lián)網(wǎng)作用機(jī)制做進(jìn)一步研究。

2 IL-lβ基因多態(tài)性與牙周炎的關(guān)系

LOE等人的研究發(fā)現(xiàn)，在相同的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、相同的口腔衛(wèi)生條件下，只有8%的人發(fā)生嚴(yán)重的牙周組織破壞，81%的人有輕到中度的牙周組織破壞，11%的人只有牙齦炎而不發(fā)生牙周炎 [7]， 這個(gè)研究可以反映出個(gè)體對(duì)牙周炎敏感性存在差異。

近年來(lái)對(duì)白介素基因多態(tài)性的深入研究，已經(jīng)證實(shí)了幾種白介素基因多態(tài)性與牙周炎的類(lèi)型有關(guān)。目前研究的關(guān)于IL-lβ的基因主要有IL-lβ+3953、IL-lβ+3954、IL-lβ511等，IL-lβ+3954等位基因2與IL-lβ的高表達(dá)有關(guān)，且呈基因劑量效應(yīng)關(guān)系。IL-lβ+3953、IL-lβ+3954表達(dá)增高，易患慢性牙周炎[8，9]。而 IL-lβ511位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性可能與中國(guó)人群中男性個(gè)體的侵襲性牙周炎易感性有關(guān)，該位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性與吸煙可能對(duì)侵襲性牙周炎的易感性具有聯(lián)合效應(yīng)。[10]

牙周炎是由局部牙周組織宿主免疫和炎癥反應(yīng)失調(diào)引起的，IL-lβ在牙周炎的進(jìn)展過(guò)程中有相當(dāng)重要的作用，近年對(duì)此的研究也很多。這篇綜述大致介紹了IL-lβ在牙周炎進(jìn)展中的作用機(jī)制及基因多態(tài)性與牙周炎的關(guān)系。這就提示可以從調(diào)節(jié)IL-lβ的量及基因方面對(duì)牙周炎的病因、預(yù)防和治療進(jìn)行更深一步的研究和觀(guān)察。

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