陳嵐 劉陽 蘊輝

【摘要】制藥化工原理是研究制藥過程中單元操作的一門學科，為固體制劑的生產(chǎn)提供了理論指導。現(xiàn)以粉末混合、流化床制粒、片劑制備、粉針劑的冷淡干燥等關(guān)鍵單元操作為對象，將制藥化工原理在固體制劑技術(shù)中的應(yīng)用現(xiàn)狀做一概述。

【關(guān)鍵詞】制藥化工原理、固體制劑

1.引言

近年來隨著制藥新技術(shù)、新輔料、新工藝、新設(shè)備的不斷涌現(xiàn)，制藥工業(yè)得到了快速發(fā)展。藥品種類繁多，藥品的生產(chǎn)過程復雜，從原料進廠到成品出廠，需要多次化學反應(yīng)和物理操作。制藥生產(chǎn)中，每個基本的物理操作被稱為“單元操作”[1]。制藥化工原理的目的是研究制藥過程中的原理及設(shè)備，主要包括流體流動、傳質(zhì)、傳熱等方面，為解決制藥生產(chǎn)中的實際問題和指導相關(guān)專業(yè)人員的學習提供理論基礎(chǔ)。固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，在藥物制劑中約占70%，是最常見的給藥劑型[2]。本文以固體制劑生產(chǎn)中的混合、制粒、干燥、壓片、凍干等操作單元為例，分析制藥化工原理在固體制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用狀況。

2.我國固體制劑技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

固體制劑指用藥后能快速崩解或溶解的固態(tài)制劑，相比其他制劑，優(yōu)點如下：物理、化學穩(wěn)定性好；批量生產(chǎn)操作均勻，劑量準確；攜帶服用方便；生產(chǎn)成本低。早在《五十二病方》《黃帝內(nèi)經(jīng)》中固體制劑以丸、丹形式出現(xiàn)。隨著技術(shù)的發(fā)展，人們對傳統(tǒng)劑型進行挖掘和改進，將水泛丸改為濃縮丸、將粉末片改為浸膏片或半浸膏片、將顆粒劑改為膠囊劑或片劑等[2]。

固體制劑的發(fā)展，源于新輔料、新技術(shù)、新設(shè)備的出現(xiàn)。

主藥、生產(chǎn)工藝、輔料都會影響制劑的質(zhì)量。而絕大多數(shù)藥物中，輔料含量遠多于主藥[3]。隨著高分子聚合物、環(huán)糊精衍生物、速流乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、預(yù)混型輔料等出現(xiàn)，改善了固體制劑的流動性、可壓性、可溶性、穩(wěn)定性[4]，極大豐富和提升了藥品加工業(yè)水平。另外，制藥新技術(shù)如包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、微型包囊技術(shù)等，制藥新工藝如凍干粉針、直接壓片、薄膜包衣、流化干燥等，新型制藥設(shè)備如流態(tài)化造粒機、多沖旋轉(zhuǎn)壓片機、全自動高校包衣機、全自動膠囊填充機、洗灌烘聯(lián)動生產(chǎn)線等不斷改進，使固體制劑得到飛速發(fā)展，主要體現(xiàn)在新型制劑的開發(fā)，如速崩片、分散片、口腔速崩片、速溶片等速釋片；緩釋膠囊、緩釋片、胃內(nèi)滯留片等緩釋片；滲透泵型控釋系統(tǒng)、脈沖式釋藥系統(tǒng)、自調(diào)式釋藥系統(tǒng)等控釋固體制劑；微囊、脂質(zhì)體等靶向固體制劑。

目前，以片劑為代表的固體制劑在臨床應(yīng)用上處于主導地位。國內(nèi)固體制劑研究基礎(chǔ)比較薄弱，多借鑒化學藥品的理論及技術(shù)，尚未形成自己的特色。隨著今后跨學科、跨國際的交流合作，我國固體制劑必將進一步發(fā)展。

3.“制藥化工原理”應(yīng)用

制藥化工原理在藥品生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛。如液體的輸送、熱交換、吸收、精餾、蒸發(fā)等；藥粉的粉碎、混合、制粒、壓片、輸送、灌裝、凍干等。對于流體的輸送，有時需借用泵或風機提供能量，提高流體的相對壓力。對于氫氣、蒸汽等的運輸，有時需提高氣體的壓力來克服輸送過程中的阻力。傳熱現(xiàn)象在藥品生產(chǎn)中常見，根據(jù)傳熱機制將傳熱分為熱傳導、熱對流、熱輻射。如在反應(yīng)器的蛇管內(nèi)，通入熱蒸汽或冷水，進行熱交換；用于顆粒粉碎的連續(xù)式雙筒振動磨，主要結(jié)構(gòu)上帶有冷卻或加熱夾套，可防止溫度變化影響藥物質(zhì)量；氣流粉碎機運用壓縮空氣或過熱蒸汽為動力，氣體在噴嘴處膨脹而造成較低溫度，對于熱敏性藥物起到冷卻作用；藥物提純過程中的蒸發(fā)、結(jié)晶、蒸餾、干燥、冷凍等過程都伴隨著傳熱；生產(chǎn)中的加熱爐、設(shè)備外壁和部分管路等，常包以絕熱層，以防止與外界進行熱交換。

3.1 粉末混合

粉末混合是固體制劑生產(chǎn)過程中的一個重要單元，產(chǎn)品的同質(zhì)性取決于各組分混合的均勻度[5]。影響混合的因素很多，如粉末的物理特征，其中包括密度、形狀、大小、表面性能、內(nèi)聚力、流動性等。設(shè)備因素包括混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)，攪拌槳的設(shè)計，操作參數(shù)?；旌衔锏呐浞揭矔绊懟旌系馁|(zhì)量。

粉末混合過程中，伴隨著傳熱。在許多混合設(shè)備中都配有攪拌槳強化混合，當粉末混合時，由于顆粒間、顆粒與壁面或攪拌槳之間，發(fā)生碰撞、摩擦等機械作用，產(chǎn)生熱量。由于存在溫度梯度，熱量在相互接觸的顆粒，顆粒與壁面間傳遞，傳熱量的大小取決于顆粒和壁面的熱物理性質(zhì)、間隙、顆粒的形狀、溫度梯度、接觸面積、接觸時間等。針對大多混合設(shè)備，容器的外面可設(shè)夾套進行冷卻或加熱。

Isabel Figueroa[6]等運用熱粒子動力學研究轉(zhuǎn)鼓中顆粒的運動，發(fā)現(xiàn)傳熱依賴于顆粒物質(zhì)的運動，轉(zhuǎn)鼓轉(zhuǎn)動或攪拌器攪拌使顆粒運動，當顆粒接觸到冷或熱的表面，產(chǎn)生一定的溫度梯度，即發(fā)生熱傳導。當轉(zhuǎn)鼓運動慢時，顆粒所受剪切力小，顆粒運動較少，混合效率低，但是顆粒受到多方位長時間的接觸，較多的應(yīng)力施加在顆粒上，顆粒與顆粒之間熱傳導效率高。隨著轉(zhuǎn)鼓轉(zhuǎn)速增加，如果裝載量少，顆粒所受剪切力增加，顆粒運動劇烈，摩擦產(chǎn)熱較多，但由于顆粒的快速運動，接觸時間變短，熱傳導率下降；若裝載量過多，顆粒會以團塊形式隨轉(zhuǎn)鼓運動，顆粒間的碰撞摩擦變少，產(chǎn)熱較少，但由于顆粒間接觸時間長，且接觸面積穩(wěn)定，熱傳導率較大。

另外，混合能夠均衡鼓內(nèi)溫度。轉(zhuǎn)鼓內(nèi)的混合分為軸向和徑向兩種，軸向混合主要起擴散作用，徑向混合更快、更復雜。填充量及轉(zhuǎn)速對徑向混合影響較大，徑向運動中更容易實現(xiàn)顆粒分離，因此徑向混合對轉(zhuǎn)鼓內(nèi)傳熱影響更大。

3.2 流化床制粒

制粒分為濕法制粒、干法制粒和流化床制粒，流化床制粒又稱一步制粒。濕法制粒先將物料與水混合，在造粒機內(nèi)造粒，之后在干燥機內(nèi)干燥去濕。該過程有固液多相混合及濕顆粒的干燥，其中干燥是一個典型的傳質(zhì)傳熱過程。干法制粒將藥粉經(jīng)壓片、粉碎、過篩等物理過程，制成密度大的顆粒。粉碎過程誘導傳熱，過篩過程與液體制劑生產(chǎn)過程中的過濾原理相同。流化床制粒是目前研究最多的，在制粒、包衣、干燥過程中起重要作用。該法與噴霧干燥制粒相比，成品顆粒密度大，消耗的溶劑和能量少；與高剪切制粒相比，該過程溫和無損傷，成品粒度分布窄。流化床制粒突出的優(yōu)點是實現(xiàn)氣流中的固體顆粒流態(tài)化，保證傳質(zhì)傳熱同時進行，但此過程是相當復雜。

Tawatchai等[7]研究氣流速度、溫度、霧化空氣壓力對流化床的影響。發(fā)現(xiàn)粘結(jié)劑給料速度加快會導致大顆粒的產(chǎn)生，原因在于先噴出的粘結(jié)劑液滴尚未蒸發(fā)，后續(xù)粘結(jié)劑又將顆粒粘附，產(chǎn)生更大顆粒，即“滾雪球”機制。流化氣流速度增加，不僅會加速粘結(jié)劑液滴蒸發(fā)，高速氣流產(chǎn)生的湍流（動蕩）還會加快顆粒表面磨損。若增大粘結(jié)劑的霧化壓力，液滴尺寸減小，液滴與顆粒碰撞機率減小，成品顆粒變小。

Papiya Roy等[8]研究表明氣流以氣泡形式穿過流化床，熱氣流會引起床層溫度升高。粘合劑液滴中水分蒸發(fā)又導致床層溫度降低。隨著床層內(nèi)水分減少，蒸發(fā)冷卻的影響減弱，床層溫度隨著持續(xù)進來的熱氣流溫度增加，最終跟進氣口氣溫達到平衡。床層溫度會影響顆粒的最終尺寸和水分蒸發(fā)，溫度過高，顆粒干燥太快速，容易堵塞在柱上。另外，粘結(jié)劑對顆粒的潤濕作用，會受液滴和顆粒之間的傳熱控，液橋的形成，顆粒間的內(nèi)聚力，液橋間的內(nèi)聚力都會影響傳熱，造成顆粒團聚、尺寸不均勻等現(xiàn)象。

3.3 片劑制備

片劑是由粉末壓制而成，主要供口服之用，其劑量準確，攜帶方便，分為制粒后壓片和直接壓片。中國藥典對片劑的重量差異、含量均勻度等作了具體規(guī)定。因此，制粒后壓片，對顆粒的均勻度要求較高，而直接壓片工藝，對粉末的流動性、可壓性和釋放性要求較高。

制粒壓片多采用濕法制粒壓片。濕顆粒的干燥伴隨著傳質(zhì)傳熱，但干燥易出現(xiàn)“遷移”現(xiàn)象，導致片劑成分不均勻。顆粒表面的水分蒸發(fā)時，顆粒內(nèi)外產(chǎn)生濕度差，一些水溶性溶液也隨著水分不斷地擴散到顆粒外表面，產(chǎn)生水溶性成分的遷移。因此，最終的干顆粒的外表面可溶性成分會偏高，這種現(xiàn)象在片劑中含有色素時極為明顯，如“色斑”現(xiàn)象。壓片過程易出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，對顆粒含水量的控制也至關(guān)重要，通常將顆粒水分含量控制在1%以下，并采用預(yù)熱沖頭，或采用熱顆粒壓片，以減少相對溫濕度。

粉末直接壓片操作簡單，是近年來壓片工藝研究的重點，但該法對粉末的流動性要求很高，大多壓片機通過強迫加料器，提高粉末的流動性。楊小娟[9]等運用CFD軟件分析強迫加料器出口質(zhì)量流量、體積分數(shù)、速度分布等流場信息，其數(shù)值模擬中設(shè)置強迫加料器入口為速度入口，出口設(shè)置為壓力出口，葉片表面設(shè)置為固體壁面。由于強迫加料器葉輪轉(zhuǎn)速較低，根據(jù)雷諾數(shù)判斷為層流，粘性方程默認為層流，模型選擇歐拉兩相流模型。最終數(shù)值模擬與實驗結(jié)果吻合，反應(yīng)了強迫加料器中氣固兩相流流動真實情況。

自六十年代起，壓片中產(chǎn)熱、傳熱現(xiàn)象引起了學界的關(guān)注，出現(xiàn)了許多分析方法及理論模型[J，K，L，M]。Mark T. DeCrosta等采用熱敏電阻并結(jié)合熱力學分析壓片過程的溫度，發(fā)現(xiàn)沖頭對粉末施壓時，粉末聚團，溫度逐漸上升。當沖頭壓力移除后，溫度逐漸下降。Gerard R. Klinzing等采用有限元法模擬了膠囊狀片劑壓片過程中溫度變化，總結(jié)了粉末壓片過程中的幾種產(chǎn)熱方式及熱傳導。壓片過程中，熱量來源于顆粒間的摩擦、顆粒與沖模的摩擦、顆粒的塑性變形。熱傳導發(fā)生在顆粒與沖模、沖床和沖模之間，傳熱量受材料的導熱性、接觸面積影響。模擬結(jié)果與紅外攝像機測得溫度規(guī)律基本吻合，粉末溫度峰值發(fā)生在壓片結(jié)束時，沖頭停止壓片，溫度開始降低。壓片時沖頭壓力越高，溫度越高，且高溫多分布在近模壁處。大部分機械力轉(zhuǎn)化為熱能發(fā)生在壓片即將結(jié)束的最后15%-20%，最終約90%的熱量消散在沖模上，10%消散在粉末中，其中片劑與模具間的傳熱降溫速度最快。

3.4 粉針劑的冷凍干燥

冷凍干燥是將濕物料或溶液在低溫下凍結(jié)成固態(tài)，然后在真空下將所含水分直接升華為氣態(tài)而失水的過程。多數(shù)藥品是熱敏性的，為防止藥物預(yù)熱變性，減少不穩(wěn)定成分的損失，延長藥物的保質(zhì)期，制藥企業(yè)多將藥物制成凍干粉針劑。冷凍干燥過程主要包括預(yù)凍、一次干燥（升華干燥）、二次干燥（解吸干燥），這都是十分復雜的傳質(zhì)傳熱過程。預(yù)凍階段，溫度低于共熔點10-20℃，溫度高了會導致產(chǎn)品不完全凍結(jié)，升華時易膨脹起泡；溫度太低會降低凍干產(chǎn)品的活性，并消耗大量能量。一次干燥階段，占總含水量90%以上的自由水吸熱升華成水蒸氣，此過程中外界需對物料不斷加熱，以彌補升華吸收的熱量，其中加熱方式采用隔板導熱加熱或輻射加熱，保證傳質(zhì)傳熱的順利進行。二次干燥對溫度和凍干室的真空度要求更高。首先是高溫下結(jié)合水吸熱解吸變?yōu)樽杂伤坞x的自由水再吸熱蒸發(fā)成水蒸氣。因此，二次干燥需要的熱量為解吸熱和蒸發(fā)熱之和。凍干結(jié)束后，水分含量均控制在5%以下。

近年來，冷凍干燥技術(shù)也逐漸被用于其他固體制劑的生產(chǎn)。冷凍速溶片可在數(shù)秒內(nèi)溶解，生物利用度高，服用時不需用水輔助吞咽，適用于吞咽困難者及臥床、老幼病人用藥。[T]凍干法制備的口崩片崩解迅速、對消化道的刺激作用小，可避免藥品因高溫而變質(zhì)。由于凍干品含水量低，微生物不易生長繁殖，也方便儲存。

4.結(jié)語

固體制劑生產(chǎn)歷經(jīng)許多單元操作，如粉碎、混合、制粒、壓片、干燥等，制藥化工原理作為最基本的理論指導，解決了固體制劑生產(chǎn)中的傳質(zhì)、傳熱、流體流動等問題，為藥廠生產(chǎn)和相關(guān)專業(yè)人員學習提供了方便。隨著新技術(shù)、新輔料、新設(shè)備、新工藝的不斷涌現(xiàn)，深入挖掘已有固體制劑的生產(chǎn)操作、探索新型固體制劑的操作原理是今后研究的方向。

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