竇傳敏 叢珊婷

【摘要】目的：觀察奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧（S1）膠囊方案治療晚期胃癌的臨床療效及毒副反應(yīng)。方法：112例晚期胃癌患者，給予該方案化療，即：給予吉奧膠囊80mg/m2/d，分2次，餐后口服，d1-14，奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注3小時(shí)，d1，28天為一周期，至少完成2個(gè)周期。按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果：56例患者均可以評(píng)價(jià)療效。治療后獲得CR8例（7.1%），PR46例（41.1%），SD34例（30.4%），PD24例（21.4%），RR48.2%，DCR78.6%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為9.3個(gè)月，中位生存期（MST）為11.2個(gè)月。毒副反應(yīng)主要是骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)及外周神經(jīng)毒性。結(jié)論：奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療國人晚期胃癌的近期療效較好，毒副反應(yīng)可以耐受，值得進(jìn)一步研究應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】奧沙利鉑；替吉奧；晚期胃癌；化療

【中圖分類號(hào)】R969 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1004-4949（2013）09-06-03

胃癌在我國為高發(fā)病率的腫瘤之一，早期患者常無特異癥狀，在確診時(shí)，約50%胃癌患者腫瘤已無法切除，發(fā)生局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。胃癌對(duì)化療相對(duì)敏感，是進(jìn)展期胃癌的主要治療手段[1]。但目前，仍缺乏公認(rèn)的、規(guī)范的高效化療方案。如何合理的聯(lián)合應(yīng)用化療藥物，使其發(fā)揮最大療效并盡可能減少其毒副反應(yīng)是目前研究的熱點(diǎn)。我院于2010年10月-2013年8月采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者112例取得了確切的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：112例進(jìn)展期胃癌患者，其中男64例，女48例，年齡33～76歲，平均54歲。其中初治74例，復(fù)治38例，組織病理學(xué)分類：低分化腺癌64例，中分化腺癌26例，黏液腺癌16例，印戒細(xì)胞癌6例。其中肝轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移14例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例，盆腔轉(zhuǎn)移12例，左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例。胰腺轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移4例；治療前行肝、腎功能出、凝血，血常規(guī)，上腹部CT平掃、增強(qiáng)檢查。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）有病理組織學(xué)診斷；（2）有明確的觀察指標(biāo)，可經(jīng)CT或MRI檢測病灶大小結(jié)果；（3）Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（4）既往未用過化療；或復(fù)治者既往未用過多奧沙利鉑及口服氟尿嘧啶類藥物，距末次化療時(shí)間間隔超過4周。（5）骨髓儲(chǔ)備和肝腎功能正常；（6）沒有第二原發(fā)腫瘤。

1.2 治療方法：奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注3小時(shí)，d1，吉奧膠囊80mg/m2/d，分2次，餐后口服，d1-14，4周為一周期，至少完成2個(gè)周期。定期復(fù)查血常規(guī)，肝腎功能?；熎陂g均予格拉司瓊止吐，還原型谷胱甘肽護(hù)肝治療，并予維生素B1、維生素B6 口服預(yù)防及治療奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。使用奧沙利鉑期間注意保暖，必要時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素或白介素-11等治療。

1.3 療效和毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)：周期開始前均進(jìn)行體檢及血常規(guī)、血生化檢查。所有可測量病灶均有化療前的基線測量，以后每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查測量。療效評(píng)價(jià)按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和病情進(jìn)展（progressive disease，PD）。以CR+PR統(tǒng)計(jì)有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。至少完成2個(gè)周期化療的病例才評(píng)價(jià)療效，否則僅評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。獲得完全緩解或疾病穩(wěn)定者4周后復(fù)查影像學(xué)，如患者在癥狀緩解后再次加重則及時(shí)復(fù)查。按照美國NCI制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTC，第3版）評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。隨訪時(shí)間從化療結(jié)束開始計(jì)算到死亡、失訪或隨訪結(jié)束。疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）為從開始本方案化療算起，至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間。中位生存時(shí)間（MST）為治療開始至死亡的時(shí)間。

2結(jié)果

2.1 臨床療效：全組112例患者均可以評(píng)價(jià)療效。治療后獲得CR8例（7.1%），PR46例（41.1%），SD34例（30.4%），PD24例（21.4%），RR48.2%，DCR78.6%。至2008年8月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為9.3個(gè)月，中位生存期（MST）為11.2個(gè)月。

2.2 毒副反應(yīng)：化療毒副反應(yīng)主要包括是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性和肝功能損害（見表1）。骨髓抑制較常見，其中白細(xì)胞減低發(fā)生率為66.1%，主要為Ⅰ/Ⅱ度反應(yīng)；胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）占69.6%；另可逆性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率為55.4%，表現(xiàn)為肢端感覺異常，遇冷加重一般可自行恢復(fù)。肝功能異常均為Ⅰ～Ⅱ轉(zhuǎn)氨酶升高，無血清膽紅素升高。全組無一例患者因不能不良反應(yīng)而終止治療。全組無治療相關(guān)性死亡。

3討論

化療是晚期胃癌的主要治療手段，目前的研究表明化療與最佳支持治療（best supportive care，BSC）相比，可明顯改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，延長生存期，中位存活可達(dá)7.5～12個(gè)月[2]，時(shí)至今日，胃癌治療依然沒有"金標(biāo)準(zhǔn)"方案，高效低毒的化療方案成為目前治療晚期胃癌的迫切需要。

S-1是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和2種生化修飾劑：吉美嘧啶（gimeracil，CDHP）及奧替拉西（oteracil potassium，OXO），按1∶0.4∶1（摩爾比值）組成，F(xiàn)T是5-Fu的前體藥物，在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用生成5-Fu，具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長達(dá)12小時(shí)。CDHP能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-Fu不被降解。S-1代謝后在血中產(chǎn)生5-Fu的持效時(shí)間保持較長，其半衰期為（13.1±3.1）h，平均滯留時(shí)間為（13.2±1.7）h，從而取得了與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。OXO的作用是能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-Fu的磷酸化，而5-Fu的磷酸化產(chǎn)物是造成5-FU胃腸道不良反應(yīng)的主要原因。S-1單藥一線治療晚期胃癌的有效率為26%-49%[3，4，5]。Sakata等[3]報(bào)告了一項(xiàng)有51例晚期胃癌患者參加的開放性試驗(yàn)結(jié)果，S-1 80mg/m2/d，飯后口服，每日2次，連續(xù)服藥28天，6周為1個(gè)療程。4個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。其中CR1例，PR24例，總有效率為49%。不良反應(yīng)發(fā)生率為78%，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，包括白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少、血細(xì)胞減少、皮疹、腹瀉、蛋白尿。未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Koizumi[6]報(bào)道晚期胃癌患者應(yīng)用DDP聯(lián)合S-1有效率達(dá)74%，MST 383天，Ⅲ度以上的血液學(xué)毒副反應(yīng)為15.8%，非血液學(xué)毒副反應(yīng)為26.3%，但沒有出現(xiàn)完全緩解的患者。

奧沙利鉑作為第3代鉑類化療藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)由1，2二氨基環(huán)已烷基團(tuán)（DACH）取代順鉑（PDD）的NH4，草酸基取代C1，因之又稱草酸鉑。DACH-Pt比PDD-Pt抑制DNA作用更強(qiáng)，與DNA結(jié)合速度快10倍以上，而且結(jié)合牢固，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，與DDP、CBP無交叉耐藥，抗癌活性高，抗癌譜廣，對(duì)多種腫瘤，包括順鉑耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用。奧沙利鉑聯(lián)合化療對(duì)進(jìn)展與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已取得明顯療效，近年來開始用于治療晚期胃癌，也取得了較好的療效，其與四氫葉酸及氟尿嘧啶聯(lián)合組成的FOLFOX系列方案用于晚期胃癌的一、二線化療，明顯優(yōu)于氟尿嘧啶、順鉑方案，提示奧沙利鉑在胃癌治療中優(yōu)于順鉑[7]。而且奧沙利鉑腎毒性明顯減輕，骨髓抑制輕微，僅有一定的神經(jīng)毒性，而停藥后能恢復(fù)。

本組應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組成的化療方案進(jìn)行治療，治療后獲得CR4例（7.1%），PR23例（41.1%），SD17例（30.4%），PD12例（21.4%），RR48.2%，DCR78.6%。至2008年12月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為9.3個(gè)月，中位生存期（MST）為11.2個(gè)月。顯示了較好的治療效果。國內(nèi)多數(shù)研究采用FOLFOXE4方案治療晚期胃癌，研究顯示，總有效率為46%-57%[8-11]中位TTP為6.8個(gè)月[11]，中位OS為8-9個(gè)月[10，11]。本組結(jié)果較優(yōu)。

奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案化療的主要毒副反應(yīng)主要包括是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性和肝功能損害（見表1）。骨髓抑制較常見，其中白細(xì)胞減低發(fā)生率為66. 1%，主要為Ⅰ/Ⅱ度反應(yīng)；胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）占69.6%；另可逆性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率為55.4%，但患者一般都能耐受。

綜上所述，我們認(rèn)為奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期胃癌，有效率較高，毒副反應(yīng)較輕，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用觀察。

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