肖宇 黃永剛 侯曉紅 呂杰強(qiáng)

體重指數(shù)異常對(duì)體外受精-胚胎移植妊娠結(jié)局的影響

肖宇 黃永剛 侯曉紅 呂杰強(qiáng)

目的 探討體重指數(shù)（BMI）異常對(duì)體外受精-胚胎移植（IVF-ET）妊娠結(jié)局的影響。 方法 回顧接受垂體降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案IVF-ET治療的738例不孕患者共807個(gè)周期，根據(jù)BMI標(biāo)準(zhǔn)分為3組：低體重組（BMI＜18.5 kg/m2）184個(gè)周期，正常組（18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2）457個(gè)周期，超重組（BMI≥24 kg/m2）166個(gè)周期，所有患者均接受促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）聯(lián)合重組卵泡刺激素（rFSH）及人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）的垂體降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案促排卵治療。比較3組患者的卵巢反應(yīng)性、胚胎情況及妊娠結(jié)局。 結(jié)果 超重組Gn用量及使用天數(shù)均高于正常組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組間獲卵數(shù)、受精率、卵裂率相似。超重組生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產(chǎn)率均明顯低于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），低體重組雖低于正常組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。超重組流產(chǎn)率高于正常組，但各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 低體重或超重可對(duì)IVF-ET治療的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率等妊娠結(jié)局造成負(fù)面影響。

體重指數(shù) 體外受精-胚胎移植 超重 肥胖 低體重

隨著人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，超重及肥胖已經(jīng)成為全球嚴(yán)重影響人類健康的危險(xiǎn)因素之一。低體重、超重及肥胖對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)均有不利之處，也會(huì)對(duì)妊娠產(chǎn)生不利影響[1-3]。20多年來(lái)，輔助生育技術(shù)幫助許多婦女成功妊娠，但體重異常的不孕婦女是接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療患者中特殊的一類，低體重、超重及肥胖是否影響IVF-ET的過程或結(jié)局，以及在不同人種中是否存在差異，一直是生殖學(xué)專家關(guān)注的話題。國(guó)外研究顯示，超重及肥胖可造成IVF-ET中促性腺激素（Gn）使用量增加、妊娠率降低、流產(chǎn)率增高[4]。國(guó)內(nèi)部分學(xué)者雖然也得出了相似的結(jié)論[5]，但仍存在著許多爭(zhēng)議[6-7]。本研究通過比較不同體重指數(shù)（BMI）人群的IVF-ET過程及結(jié)局，探討B(tài)MI與IVF-ET之間的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2008-01—2010-08在我院生殖中心接受垂體降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案IVF-ET治療（包括胞漿內(nèi)單精子注射，ICSI）、沒有取消周期并有數(shù)據(jù)記錄的738例不孕患者共807個(gè)周期，年齡20～40（30.34±3.86）歲?；颊呔陂_始治療周期前月經(jīng)來(lái)潮3～5d空腹測(cè)定血內(nèi)分泌情況，降調(diào)節(jié)開始時(shí)測(cè)量身高及體重，計(jì)算BMI值。按照我國(guó)成年人BMI標(biāo)準(zhǔn)將其分為低體重組（BMI＜18.5kg/ m2）184個(gè)周期，正常組（18.5kg/m2≤BMI＜24kg/m2）457個(gè)周期，超重組（BMI≥24kg/m2）166個(gè)周期。

1.2 方法 所有患者均接受促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）聯(lián)合重組卵泡刺激素（rFSH）及人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）的垂體降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案促排卵治療。根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整Gn使用劑量及時(shí)間，并當(dāng)至少3個(gè)卵泡直徑≥16mm或2個(gè)卵泡直徑≥18mm時(shí)肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG），34～36h后取卵。通過IVF或ICSI方式受精后2～3d行胚胎移植術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察妊娠結(jié)局：生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、胚胎種植率。次要觀察卵巢反應(yīng)性指標(biāo)：Gn用量及時(shí)間，以及獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、受精率、卵裂率等胚胎質(zhì)量指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料的比較使用χ2檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法。以正常組為參照，利用單因素logistic回歸計(jì)算低體重組及超重組的妊娠結(jié)局比值比。篩選各組間存在顯著差異的影響因素，并以連續(xù)變量或等級(jí)變量方式代入多因素logistic回歸方程，分析IVF-ET妊娠結(jié)局的可能影響因素，以及各影響因素間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般情況的比較 見表1。

由表1可見，3組患者年齡有明顯差異，但均數(shù)最大差值不超過2年，沒有實(shí)際臨床意義。超重組患者比低體重組、正常組更易伴有月經(jīng)周期不規(guī)則及多囊卵巢綜合征等排卵障礙。同時(shí)，與低體重組及正常組相比，超重組患者的空腹血糖、空腹胰島素均有顯著升高。

2.2 3組患者促排卵及胚胎相關(guān)指標(biāo)的比較 見表2。

由表2可見，3組患者受精方式的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。超重組的Gn用量及Gn使用時(shí)間均大于正常組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。超重組注射HCG日內(nèi)膜厚度顯著小于正常組。隨著BMI增大，3組患者的注射HCG日雌二醇（E2）值及每成熟卵注射HCG日E2值明顯降低。盡管結(jié)果發(fā)現(xiàn)超重組卵裂率稍低于低體重組及超重組，但3組患者在獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)及受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率等方面的比較沒有明顯差異（P＞0.05）。

2.3 3組患者IVF-ET結(jié)局比較 見表3。

表1 3組患者一般情況的比較

表2 3組患者促排卵及胚胎相關(guān)指標(biāo)的比較

表3 3組患者IVF-ET結(jié)局比較[例（%）]

由表3可見，超重組生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產(chǎn)率均明顯低于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；流產(chǎn)率雖高于正常組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。低體重組生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產(chǎn)率低于正常組，流產(chǎn)率與正常組相似，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。以正常組為參照，低體重及超重均對(duì)IVF-ET的妊娠結(jié)局有不利影響，但在低體重組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 單因素及多因素logistic回歸分析 將3組組間比較有差異的臨床指標(biāo)作自變量，生化妊娠、臨床妊娠、活產(chǎn)、流產(chǎn)等妊娠結(jié)局作因變量，行單因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、不孕原因、月經(jīng)周期、各性激素值及空腹血糖、胰島素均對(duì)各妊娠結(jié)局無(wú)顯著影響，超重組的生化妊娠、臨床妊娠及活產(chǎn)結(jié)局較正常組較差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但對(duì)流產(chǎn)沒有明顯影響（P＞0.05）。多因素logistic回歸的結(jié)果也與此相同，僅有BMI增加是除流產(chǎn)外影響妊娠結(jié)局的因素。

3 討論

低體重、超重均被認(rèn)為是影響婦女生殖功能的原因之一，即使婦女接受了如IVF-ET等輔助生育治療，妊娠結(jié)局也會(huì)受到負(fù)面影響[1-2，4]。BMI是臨床上常用的評(píng)估體重和肥胖程度的方法，具體標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)種族、地區(qū)的不同而不同。上述文獻(xiàn)多數(shù)采用歐美BMI標(biāo)準(zhǔn)，不能體現(xiàn)我國(guó)人群的實(shí)際情況。目前國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究尚少，且BMI劃分標(biāo)準(zhǔn)各不相同，關(guān)于BMI異常對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局的影響尚存在較多爭(zhēng)議。本研究按我國(guó)成年人BMI標(biāo)準(zhǔn)將接受IVF-ET治療的患者分為低體重組、正常組和超重組并進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)BMI異?？赡芡ㄟ^在患者卵巢對(duì)Gn刺激的敏感性、卵子-胚胎質(zhì)量以及內(nèi)膜容受性等方面的改變來(lái)對(duì)IVF-ET結(jié)局造成不利影響。

大多研究認(rèn)為BMI增加會(huì)伴隨Gn劑量或時(shí)間的增加[5，8-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，3組患者的Gn用量及使用天數(shù)均隨著BMI增加而增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。增大的體表面積與脂肪組織分布比例可能也是BMI增加所伴隨的Gn不敏感的原因之一。Buyuk等[11]研究顯示，卵巢低反應(yīng)患者中超重常伴隨著抗苗勒管激素水平的降低，但在卵巢反應(yīng)性正常的婦女中，BMI的增加并不會(huì)降低抗苗勒管激素水平。由此推論，卵巢反應(yīng)性的下降可能與脂肪組織分布無(wú)關(guān)。本研究中，超重組的空腹血糖、空腹胰島素水平均顯著高于正常組及低體重組，說(shuō)明超重組患者體內(nèi)存在胰島素抵抗。超重患者大多存在高雄激素、高胰島素、高瘦素狀態(tài)，可對(duì)Gn作用產(chǎn)生抵抗，并且對(duì)外源性FSH的吸收率降低，從而表現(xiàn)為促排卵過程的延長(zhǎng)及Gn使用量的增加[3]。

Robker[12]認(rèn)為，肥胖會(huì)導(dǎo)致卵子-胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育受損，使其質(zhì)量下降，從而影響妊娠結(jié)局。Wu等[13]發(fā)現(xiàn)，接受高脂飲食的小鼠卵細(xì)胞及卵丘復(fù)合物中聚集了高濃度的脂類，其中ATF4及GRP78基因表達(dá)明顯升高，卵子線粒體膜電位降低，卵丘復(fù)合物及顆粒細(xì)胞中DNA碎片增多。這說(shuō)明肥胖伴隨的細(xì)胞脂毒性可導(dǎo)致卵細(xì)胞、顆粒細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能受損，最終引起細(xì)胞凋亡。本研究中，各組間卵子-胚胎質(zhì)量指標(biāo)均未見明顯差異，僅觀察到超重組卵裂率稍低于正常組，與部分研究相符[8-9]，這可能是因肥胖患者接受了更多FSH劑量的結(jié)果。但是，超重組患者平均每成熟卵細(xì)胞E2值明顯較低，這與其注射HCG日E2水平低是相對(duì)應(yīng)的。由于每個(gè)成熟卵細(xì)胞平均E2水平在一定程度上反映了卵細(xì)胞質(zhì)量，因此，即使超重患者接受了更大劑量的Gn治療，其所能獲得的卵細(xì)胞質(zhì)量仍然受到了限制。

卵子-胚胎質(zhì)量的下降進(jìn)而可致妊娠率的下降。本研究中超重組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、活產(chǎn)率均顯著低于正常組患者，這和Bellver等[9]的研究結(jié)果一致，但其他一些研究則沒有觀察到其妊娠結(jié)局的不同[5，8，14]。Sneed等[15]把患者各項(xiàng)參數(shù)帶入logistic回歸方程，發(fā)現(xiàn)BMI和年齡均為妊娠結(jié)局的主要影響因素。對(duì)30歲以下的年輕患者，隨著BMI的增加，妊娠率和種植率卻明顯下降，而36歲以上患者并無(wú)此相關(guān)性。

與超重狀態(tài)相對(duì)應(yīng)，BMI的另一極端狀態(tài)是低體重狀態(tài)，也可導(dǎo)致無(wú)排卵和不孕。低體重帶來(lái)的低瘦素狀態(tài)可能為原因之一，此外正常月經(jīng)的維持和生殖功能需要臨界的脂肪存儲(chǔ)量和足夠的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境。低體重對(duì)生殖的影響可能主要在于卵子的生成、妊娠后的內(nèi)分泌改變以及妊娠后期合并癥等。超促排卵在IVF-ET過程中的使用可得到高質(zhì)量的卵子、胚胎，因此早期妊娠結(jié)局無(wú)明顯改變。遺憾的是，本研究沒有統(tǒng)計(jì)獲得妊娠的BMI異?；颊叩姆置淝闆r，如早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良等，不能準(zhǔn)確說(shuō)明低體重對(duì)整個(gè)妊娠周期的影響。

另外，雖然流產(chǎn)率在超重組較高，但3組間沒有明顯差別，這與Zhang等[5]的研究結(jié)果相似。而Veleva等[1]認(rèn)為低體重和超重均是導(dǎo)致流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，BMI和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間不是線性關(guān)系，而是呈U形關(guān)系。Metwally等[16]回顧了1964—2006年所有發(fā)生流產(chǎn)的BMI異?；颊叩南嚓P(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)肥胖組的流產(chǎn)率顯著高于非肥胖組，但單獨(dú)就IVF/ICSI-ET而言，這種差異并不明顯。這可能與接受ET治療的各組間胚胎質(zhì)量無(wú)差別相關(guān)。

需要注意的是，影響妊娠結(jié)局的兩大因素，除了卵子-胚胎質(zhì)量以外，內(nèi)膜容受性也是至關(guān)重要的。目前多數(shù)研究常集中關(guān)注BMI異常對(duì)卵子-胚胎質(zhì)量的影響而忽略了其對(duì)內(nèi)膜容受性的改變。本研究觀察到超重組注射HCG日內(nèi)膜厚度顯著低于正常組，提示超重可能通過在內(nèi)膜方面的不利影響導(dǎo)致了不佳的妊娠結(jié)局。研究此問題的最佳模型是接受贈(zèng)卵治療的患者。Bellver等[17]的一項(xiàng)大規(guī)模研究（n=2 656）針對(duì)贈(zèng)卵周期，所有的優(yōu)質(zhì)卵子均來(lái)自正常體重的婦女，從而排除了異常BMI對(duì)卵子-胚胎質(zhì)量的影響。受卵者則排除宮腔疾病，接受標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)膜準(zhǔn)備，并按BMI分為低體重、正常、超重、肥胖4組，觀察發(fā)現(xiàn)超重和肥胖組的妊娠結(jié)局均較差，但沒有明顯差別。目前看來(lái)，BMI異常對(duì)內(nèi)膜容受性的影響可能是微小的，但這并不是定論，將來(lái)尚需更多關(guān)于內(nèi)膜容受性特異性標(biāo)志物如胞飲突、整合素、白血病抑制因子和相關(guān)基因等的研究來(lái)支持。

綜上所述，低體重或超重均可對(duì)IVF-ET治療的妊娠結(jié)局造成負(fù)面影響。準(zhǔn)備接受IVF-ET治療的患者，不論是處于低體重還是超重狀態(tài)，都應(yīng)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整體重，接受有效的預(yù)處理，以期達(dá)到更好的治療效果。

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Abnormal body mass index may adversely affect IVF-ET outcome

Objective To assess the effects of abnormal body mass index(BMI)on reproductive outcomes in in vitro fertilization-embryo transfer(IVF-ET). Methods The clinical data of 807 IVF/intracytoplasmic sperm injection (ICSI)cycles from 738 infertile couples were retrospectively analyzed.According to body mass index of females,total 807 cycles were divided into 3 groups:underweight group (BMI＜18.5kg/m2,n=184),normal group(18.5kg/m2≤BMI＜24kg/m2,n=457)and overweight group (BMI≥24kg/m2,n=166).Response of ovarian,embryo quality,and reproductive outcomes were compared among groups.Results There were no differences in total number of oocytes and embryos,the rates of fertilization and cleavage among 3 groups. The biochemical pregnancy,clinical pregnancy,implantation and live birth rates were significantly poorer in overweight group than those in normal group(P＜0.05).This trend existed in underweight group,however,all the differences were not significant (P＞0.05).Compared to normal group,the miscarriage rate in overweight was higher,but no difference was found among three groups(P＞0.05).Conclusion In females with abnormal BMI may have impaired reproductive outcomes as reduced biochemical pregnancy,clinical pregnancy,implantation and live birth rates,and elevated miscarriage rate in IVF-ET.

BMIIVF-ET OverweightObesity Underweight

2012-05-21）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

325027 溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心通信作者：呂杰強(qiáng)，E-mail：jieqianglu@126.com