羅小芳，李夢濤，鄭文潔，張　文，曾小峰，張奉春

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100730)

普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)是一種以低免疫球蛋白、抗體產(chǎn)生缺陷、反復(fù)感染為特征的原發(fā)性免疫缺陷病，其發(fā)病率為1100 000～120 000。目前，CVID在國內(nèi)尚無統(tǒng)一命名，亦有譯做“常見變異型免疫缺陷病”或“普通變異型免疫球蛋白缺乏癥”。CVID易合并腫瘤和自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)[1]，然而，以“普通變異型免疫缺陷病”及“自身免疫性疾病”，或以“常見變異型免疫缺陷病”及“自身免疫性疾病”，或以“普通變異型免疫球蛋白缺乏癥”及“自身免疫性疾病”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)尚無CVID合并AID的報道。本文回顧性分析1999年4月至2012年10月北京協(xié)和醫(yī)院6例CVID合并AID患者的臨床特點、診斷依據(jù)和治療方案，旨在提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對CVID合并AID的認(rèn)識。

對象和方法

CVID診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，診斷按照1999年歐洲免疫缺陷病協(xié)會(European Society for Immunodeficiencies，ESID)全美免疫病缺陷病協(xié)作組(Pan-American Group for Immunodeficiency，PAGID)標(biāo)準(zhǔn)[2]。反復(fù)發(fā)生感染的患者，至少1種免疫球蛋白(主要包括IgG、IgM、IgA)水平低于正常值2個標(biāo)準(zhǔn)差(我國標(biāo)準(zhǔn)為血清免疫球蛋白總量低于3.0 gL，IgG低于2.5 gL)，并除外其他藥物及感染引起的低免疫球蛋白血癥、已定義的其他有遺傳背景或染色體異常的低免疫球蛋白性疾病(先天性無丙種球蛋白血癥、嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥、選擇性IgA缺乏癥等原發(fā)性免疫缺陷疾病)，即診斷為CVID。

方法

回顧性分析1999年4月至2012年10月北京協(xié)和醫(yī)院符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者23例，記錄患者的臨床表現(xiàn)、相關(guān)輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等臨床資料。AID由?？漆t(yī)生根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。根據(jù)是否合并AID分為合并AID組及無合并AID組，對2組相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料應(yīng)用中位數(shù)表示，采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗進(jìn)行分析。計量資料以發(fā)生率表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　　果

臨床特點

23例CVID患者中，6例合并有AID，約占26.1%。其中男4例，女2例，診斷CVID的中位年齡為26.5(14～32)歲，從出現(xiàn)癥狀到確診CVID的中位時間為13.5(1～27)年。無合并AID組17例患者，男9例，女8例，診斷CVID的中位年齡為24.0(12～50)歲，從出現(xiàn)癥狀到確診CVID的中位時間為19.0(6～45)年，診斷CVID的年齡及從出現(xiàn)癥狀到確診CVID的時間與合并AID組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.674，P=0.151)。

6例CVID合并AID者診斷AID的中位年齡為24.0(14～32)歲。其中，3例首發(fā)癥狀為呼吸道感染，2例首發(fā)癥狀為AID表現(xiàn)，1例首發(fā)癥狀為腹瀉。6例患者皆有1個或多個器官腫大患者，無1例患者檢查找到瘤細(xì)胞。2例患者存在家族相關(guān)性，例1患者母親存在慢性腹瀉；例3患者母親存在缺鐵性貧血及脾臟腫大，且其母和弟弟血清IgM下降，IgG為正常下限(表1)。

6例CVID合并AID患者中免疫性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)和自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolyticanemia，AHA)共3例，占13.0%(323)，其余3例AID分別為惡性貧血并萎縮性胃炎、白癜風(fēng)及貝赫切特綜合征，分別占4.3%(123)。

表1　6例普通變異型免疫缺陷病合并自身免疫性疾病患者臨床資料Table 1　Clinical data of 6 patients with common variable immunodeficiency complicated with autoimmune disease

CVID：普通變異型免疫缺陷病；AID：自身免疫性疾病；IVIG：靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白

表2　6例普通變異型免疫缺陷病合并自身免疫性疾病患者實驗室檢查特點Table 2　Laboratory examination of 6 patients with common variable immunodeficiency complicated with autoimmune disease

#IgA<0.25 gL時，按照IgA=0計算中位數(shù)；*IgM<0.18 gL時，按照IgM=0計算中位數(shù)；N：未檢測；CVID：普通變異型免疫缺陷病；AID：自身免疫性疾病

實驗室檢查

所有6例CVID合并AID者血清免疫球蛋白IgG、IgA及IgM均降低，IgG水平中位數(shù)為1.96(0.06～5.90) gL，IgA水平中位數(shù)為0(0～0.96) gL，IgM水平中位數(shù)為0.095(0～0.32) gL(表2)。

5例患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞亞群檢查。CD3+T淋巴細(xì)胞中位數(shù)為1550(371～3411)μl，CD4+T淋巴細(xì)胞中位數(shù)為304(92～506)μl，CD8+T淋巴細(xì)胞中位數(shù)為395(242～3057)μl，B淋巴細(xì)胞中位數(shù)為86(8-154)μl，CD4+TCD8+T淋巴細(xì)胞中位數(shù)為0.36(0.10～1.28)。所有5例患者B淋巴細(xì)胞均減少；4例患者存在CD4+T淋巴細(xì)胞比例下降和CD4+TCD8+T比例倒置，提示細(xì)胞免疫功能缺陷；3例患者的CD8+T細(xì)胞存在異常激活(表2)。

無合并AID組17例患者外周血免疫球蛋白IgG、IgA及IgM也均降低，與合并AID組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，其中有15例接受了淋巴細(xì)胞亞群檢查，有13例患者的B淋巴細(xì)胞減少，有11例患者CD4+TCD8+T比例倒置，但與AID組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(表2)。

治療及轉(zhuǎn)歸

4例患者接受了靜脈輸注免疫球蛋白治療，治療后臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)(表1)。

討　　論

本組報道的23例CVID中，6例合并AID，其患病率為26.1%，與國外報道的22%～25.9%一致[3-4]。本研究報道的6例CVID合并AID中ITP和AHA共3例，占23例CVID的13.0%，與Wang和Cunningham-Rundles[5]報道的11%相近。其余3例AID分別為惡性貧血并萎縮性胃炎、白癜風(fēng)、貝赫切特綜合征，與ESID的1項關(guān)于CVID的大型研究結(jié)果相似，結(jié)果顯示合并惡性貧血、萎縮性胃炎和白癜風(fēng)分別占CVID的9%、6%及5%[1]。而貝赫切特綜合征目前國際上僅有2例報道[6]。其他CVID相關(guān)的AID相對少見，包括血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、炎癥性腸病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、銀屑病、毒性彌漫性甲狀腺腫及胰島素依賴性糖尿病等[1，7]。

CVID多為成年發(fā)病，臨床表現(xiàn)各異，常見臨床表現(xiàn)為呼吸道和消化道復(fù)發(fā)感染。呂瑋等[8]報道的12例CVID中有7例為呼吸道受累，5例為消化道受累，其中1例存在消化道和呼吸道同時受累。CVID合并AID時，患者可表現(xiàn)為AID相關(guān)癥狀及反復(fù)感染，也可僅有AID相關(guān)臨床表現(xiàn)。1項對224例CVID患者的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，2.3%的患者在診斷CVID時僅有AID的臨床表現(xiàn)[3]。Pavic等[9]報道的9例CVID合并AID患者中，有4例首發(fā)癥狀為AID相關(guān)臨床表現(xiàn)，如溶血性貧血或血小板減少等，另外5例患者首發(fā)癥狀為感染。因此，應(yīng)注意監(jiān)測AID患者血清免疫球蛋白水平，尤其對于合并反復(fù)感染的患者，監(jiān)測血清免疫球蛋白水平有利于CVID的早期診斷；另外，對于已經(jīng)確診的CVID患者，應(yīng)關(guān)注其AID相關(guān)癥狀，避免漏診AID。

CVID的發(fā)病機(jī)制尚不明確。由于CVID以低免疫球蛋白、抗體產(chǎn)生缺陷為主要特征，普遍認(rèn)為其存在B細(xì)胞分化成熟為抗體分泌細(xì)胞缺陷，而外周血B細(xì)胞數(shù)目通常正常[7]，也可以減少或缺如。同時，T細(xì)胞缺陷及細(xì)胞因子異常亦有報道。本組5例接受外周血淋巴細(xì)胞亞群檢查的患者B淋巴細(xì)胞數(shù)目均減少，且有4例患者存在CD4+T淋巴細(xì)胞比例下降和CD4+TCD8+T比例倒置，提示細(xì)胞免疫功能缺陷。CVID合并AID的相關(guān)免疫學(xué)基礎(chǔ)已有了初步研究，歐洲1項多中心研究提示(IgD-IgM-CD27+)同型轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞的缺失與AID的發(fā)生相關(guān)，其原因可能為對自身免疫克隆的清除無能[10]。有研究提示腫瘤壞死因子和MBL基因的多態(tài)性與CVID自身免疫現(xiàn)象相關(guān)[11]。另外，也有研究提示，(CD4+CD25+foxP3+)T調(diào)節(jié)細(xì)胞的減少與CVID合并AID相關(guān)[12]。ESID的研究顯示，不同國家和地區(qū)CVID合并AID的發(fā)病率不同，提示其與多基因及環(huán)境因素有關(guān)[1]。

CVID的主要治療方法為免疫球蛋白替代治療[13]，需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和反復(fù)感染情況調(diào)整免疫球蛋白的用法和用量，而不是血清免疫球蛋白水平。推薦用法用量為400～600 mgkg，每3～4周1次靜脈注射或每1～2周1次皮下注射。對于CVID合并AID的患者，應(yīng)在治療CVID同時治療AID。目前，CVID合并ITP或AHA無標(biāo)準(zhǔn)化治療指南，合并輕型ITP或AHA無需治療，大劑量靜脈注射免疫球蛋白(1gkg)和(或)糖皮質(zhì)激素即有效；對于合并嚴(yán)重ITP或AHA的患者，研究表明應(yīng)用利妥昔單抗有效且相對安全[7，14]。CVID合并風(fēng)濕性疾病的治療原則與非免疫缺陷者相同，但長期應(yīng)用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素可降低血清免疫球蛋白水平[13]，為診斷造成一定的困難并可能增加感染風(fēng)險[4]。

AID為CVID的預(yù)后不良因素，ESID研究結(jié)果提示AID與死亡率的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03，RR=2.5)[1]。同時有研究顯示，長期應(yīng)用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素可能增加感染風(fēng)險，在使用的過程中應(yīng)警惕感染發(fā)生[4]。CVID的其他預(yù)后不良因素包括惡性腫瘤、嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎及其他淋巴增值性疾病等[1，3]。另外，Cunningham-Rundles和Bodian[4]提出，外周血B細(xì)胞減少為預(yù)后不良的獨立危險因素。本文患者中有4例接受了免疫球蛋白靜脈注射治療，好轉(zhuǎn)后出院，由于觀察療程較短，需增加觀察時間及病例數(shù)來評價療效及預(yù)后。

總之，CVID合并AID臨床并不少見，以合并ITP和AHA最為常見，關(guān)注感染及AID相關(guān)癥狀有助于早期明確診斷。AID為CVID預(yù)后不良因素，其治療仍以靜脈注射免疫球蛋白為主，同時應(yīng)警惕長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑加重感染的風(fēng)險。

[1]Chapel H， Lucas M， Lee M， et al. Common variable immunodeficiency disorders： division into distinct clinical phenotypes[J]. Blood， 2008， 112：277-286.

[2]Conley ME， Notarangelo LD， Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies)[J]. Clin Immunol，1999，93：190-197.

[3]Quinti I， Soresina A， Spadaro G， et al. Long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with common variable immunodeficiency[J]. J Clin Immunol，2007，27：308-316.

[4]Cunningham-Rundles C， Bodian C. Common variable immunodeficiency： clinical and immunological features of 248 patients[J]. Clin Immunol，1999，92：34-48.

[5]Wang J， Cunningham-Rundles C. Treatment and outcome of autoimmune hematologic disease in common variable immunodeficiency (CVID)[J]. J Autoimmun，2005，25：57-62.

[6]Shutty B， Garg KJ， Swender D， et al. Optimal use of ivig in a patient with Behcet syndrome and common variable immunodeficiency[J]. Ann Allergy Asthma Immunol，2012，109：84.

[7]Agarwal S， Cunningham-Rundles C. Autoimmunity in common variable immunodeficiency[J]. Curr Allergy Asthma Rep，2009，9：347-352.

[8]呂瑋， 劉正印， 李太生. 普通變異型免疫缺陷病12例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中華內(nèi)科雜志，2008，47：378-381.

[9]Pavic M， Seve P， Malcus C， et al. Common variable immunodeficiency with autoimmune manifestations： study of nine cases； interest of a peripheral B-cell compartment analysis in seven patients[J]. Rev Med Interne，2005，26：95-102.

[10] Wehr C， Kivioja T， Schmitt C， et al. The EUROclass trial： defining subgroups in common variable immunodeficiency[J]. Blood，2008，111：77-85.

[11] Brandt D， Gershwin ME. Common variable immune deficiency and autoimmunity[J]. Autoimmun Rev，2006，5：465-470.

[12] Genre J， Errante PR， Kokron CM， et al. Reduced frequency of CD4(+)CD25(HIGH)FOXP3(+) cells and diminished FOXP3 expression in patients with Common Variable Immunodeficiency： a link to autoimmunity?[J]. Clin Immunol，2009，132：215-221.

[13] Cunningham-Rundles C， Maglione PJ. Common variable immunodeficiency[J]. J Allergy Clin Immunol，2012，129：1425-1426.

[14] Gobert D， Bussel J B， Cunningham-Rundles C， et al. Efficacy and safety of rituximab in common variable immunodeficiency-associated immune cytopenias： a retrospective multicentre study on 33 patients[J]. Br J Haematol，2011，155：498-508.