焦 陽李思銘高鑄燁徐 浩

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029；2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，中國中醫(yī)科學(xué)院心血管病研究所，北京，100091）

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與冠心病炎癥因子的研究進(jìn)展

焦 陽1李思銘1高鑄燁2徐 浩2

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029；2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，中國中醫(yī)科學(xué)院心血管病研究所，北京，100091）

大量的基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。炎癥反應(yīng)促使冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的形成和破裂，在此基礎(chǔ)上導(dǎo)致的血栓形成，是大多數(shù)急性冠脈綜合征（ACS）發(fā)生的主要原因。丹參酮IIA磺酸鈉（sodium tanshinone IIA sulfonate，STS）具有改善血液循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)等作用，主要用于冠心病的治療。本文對STS與冠心病相關(guān)炎癥因子C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、腫瘤壞死因子-α、人白細(xì)胞分化抗原40、纖維蛋白原、白細(xì)胞介素-6、基質(zhì)金屬蛋白酶、核因子-кB的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期為探索STS對冠心病炎癥因子的具體作用環(huán)節(jié)提供參考。

冠心?。坏⑼狪IA磺酸鈉注射液；炎癥因子

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦窃诠跔顒?dòng)脈粥硬化的基礎(chǔ)上，冠狀動(dòng)脈管腔狹窄、閉塞、血栓形成，導(dǎo)致心肌不同程度的缺血。大量的基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的形成、演變及破裂過程中起著至關(guān)重要的作用［1-2］。冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)促使不穩(wěn)定斑塊的形成和破裂，在此基礎(chǔ)上發(fā)生細(xì)胞成分的活化并介導(dǎo)血栓形成，是大多數(shù)急性冠脈綜合征（ACS）發(fā)生的主要原因［3］。

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液為中藥注射劑，具有較強(qiáng)的抗炎、抗血小板作用，可以減輕血液高凝狀態(tài)以及炎癥病理損害，從而在一定程度上防止損害加重，還可以減少血小板相關(guān)血栓栓塞性疾病的發(fā)生。丹參酮ⅡA是從唇形科中藥丹參中提取的有效成分，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從丹參中分離出的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA經(jīng)磺化而得出的一種水溶性物質(zhì)［4］。丹參酮ⅡA磺酸鈉具有抗氧化、抗氧自由基、防治心肌缺血再灌注損傷、保護(hù)心臟功能的作用，可防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載引發(fā)的細(xì)胞損傷，并抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，其抑制炎癥細(xì)胞的活化及趨化因子、炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的機(jī)制可能與天然免疫細(xì)胞的模式識別受體即Toll樣受體的信號途徑有關(guān)［5］。抑制動(dòng)脈內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)是減輕心血管缺血性疾病病理損害的重要措施之一。近年來對冠心病炎癥反應(yīng)的研究取得了許多進(jìn)展，目前已知與冠心病明顯相關(guān)的炎癥因子有：C反應(yīng)蛋白（C -reactive protein，CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、人白細(xì)胞分化抗原40（CD40）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)ib）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix Metalloproteinases，MMPs）、核因子-кB（NF-кB）等，我們在本文通過對STS與冠心病相關(guān)炎癥因子的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為探索STS對冠心病炎癥因子的具體作用環(huán)節(jié)提供參考。

1 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與CRP

CRP是一種急性時(shí)相蛋白，與冠脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，CRP對血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的致炎效應(yīng)，血漿中CRP濃度與CAG（冠狀動(dòng)脈造影）所發(fā)現(xiàn)的冠心病病變程度相一致，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)病的主要指標(biāo)之一。CRP的升高與冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)程度和心肌組織損傷程度有關(guān)，隨著血管病變支數(shù)的增多及血管損傷程度的加重［6］。CRP影響冠心病的機(jī)制：1）誘導(dǎo)補(bǔ)體系統(tǒng)，使血管內(nèi)膜損傷，促進(jìn)血栓的形成；2）促進(jìn)局部組織釋放血管收縮因子或血小板釋放的血栓烷A2增多；3）調(diào)控內(nèi)皮一氧化氮表達(dá)與合成，誘導(dǎo)細(xì)胞黏附因子的表達(dá)及氧化低密度脂蛋白膽固醇等［7］。CRP可反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)程度［8］。心絞痛組患者血清CRP水平顯著高于對照組［9］。丹參酮ⅡA磺酸鈉具有增加冠脈流量、改善心肌供血、提高心肌耐缺氧能力等多種作用，是治療心絞痛的常用藥物，丹參酮組在降低CRP水平和改善臨床癥狀方面均高于常規(guī)治療組，證實(shí)加用丹參酮ⅡA磺酸鈉治療心絞痛患者明顯優(yōu)于常規(guī)治療［9］。

2 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與Hcy

Hcy是蛋氨酸代謝過程中的重要代謝產(chǎn)物。高Hcy可與內(nèi)皮源性的NO迅速結(jié)合，阻止Hcy產(chǎn)生H2O2等，抑制NO的合成并促進(jìn)其降解，從而導(dǎo)致血管功能異常；同時(shí)，使內(nèi)皮細(xì)胞不能釋放或減少釋放NO，進(jìn)一步損害內(nèi)皮，促進(jìn)冠心病的發(fā)生與發(fā)展［10］。其次，Hcy誘導(dǎo)靜止期平滑肌細(xì)胞進(jìn)入分裂期，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞迅速增殖，加速動(dòng)脈粥樣硬化。此外，Hcy能增強(qiáng)血小板的聚集功能和組織因子的活性，激活凝血因子，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。丹參酮ⅡA磺酸鈉可降低Hcy和改善血液流變學(xué)［11］。James等［12］的研究顯示，葉酸、維生素B6、維生素B12可降低患者血漿Hcy濃度，但不能減少冠心病的發(fā)生和死亡。丹參酮ⅡA磺酸鈉具有降低血液黏稠度而改善微循環(huán)和抗心肌缺血的作用，還可有效降低患者對硝酸酯類藥物的依賴性?；颊咴诘⑼駻磺酸鈉注射液治療后，其臨床癥狀、ECG、Hcy水平與血液流變學(xué)均有明顯改善［13］。

3 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與TNF-α

TNF-α是在損傷反應(yīng)時(shí)由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等釋放的一種多肽類物質(zhì)，與動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)。TNF-α一方面可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使其通透性增高，血中膽固醇易于穿透內(nèi)膜而在管壁內(nèi)沉積形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。另一方面，可促進(jìn)原癌基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生血小板源性生長因子，破壞凝血-纖溶平衡，促進(jìn)血栓形成。此外，還可通過促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移、增殖而參與動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生、發(fā)展。丹參酮ⅡA可下調(diào)TNF-α表達(dá)，抑制低密度脂蛋白的氧化，從而產(chǎn)生血管保護(hù)作用，減輕血管損傷后的炎癥反應(yīng)［14］。

4 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與CD40

CD40受體是跨膜蛋白，屬于TNF受體（TNFR）是體液免疫和細(xì)胞免疫中重要的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［15］?？烧{(diào)節(jié)多種炎癥反應(yīng)，貫穿了As斑塊發(fā)生、發(fā)展和破裂的全過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CD40-CD40配體通路與As病變和斑塊結(jié)構(gòu)等具有相關(guān)性［16-17］，臨床研究也證實(shí)這一系統(tǒng)與As的發(fā)病和嚴(yán)重程度的關(guān)系。丹參酮ⅡA能通過抗氧化作用抑制 As的發(fā)生和發(fā)展［18-19］，又可以通過抑制CD40-CD40配體途徑而發(fā)揮治療冠心病的作用。正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞中有少量CD40的表達(dá)，而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)皮細(xì)胞CD40的表達(dá)量明顯增加，阻斷CD40-CD40配體炎癥信號通路從而成為抗As藥物作用新靶點(diǎn)［20］。

5 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與Fib

纖維蛋白原在凝血因子的作用下可形成纖維蛋白原多聚體凝塊，參與凝血／止血過程的最后環(huán)節(jié)。Fib增高直接導(dǎo)致血液黏稠度增加，并直接誘導(dǎo)血液中紅細(xì)胞聚集，從而明顯降低血液的流動(dòng)性，還能影響血管壁的切流速度，進(jìn)一步加速動(dòng)脈粥樣硬化損傷及血栓形成，同時(shí)纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物在早期動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移的病理機(jī)制［21-22］。在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中，血漿纖維蛋白原主要參與血管內(nèi)梗阻性血栓形成。研究結(jié)果顯示，經(jīng)丹參酮IIA磺酸鈉注射液治療后Fib含量明顯下降，與單硝酸異山梨酯組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明丹參酮IIA磺酸鈉能夠改善凝血功能，降低血液黏滯度，抑制血栓形成［23］。

6 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與IL-6

IL-6是由單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)分泌等多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子［24］。IL-6在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用，是炎癥免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，是冠心病的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因子。血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞分泌的IL-6，作用于血管壁而引起血管壁損傷，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。心肌缺血再灌注損傷是指缺血期處于可逆損傷的心肌細(xì)胞恢復(fù)血液供應(yīng)后產(chǎn)生更為嚴(yán)重的損傷。研究表明氧自由基、鈣超載、心肌纖維能量代謝障礙、血管內(nèi)皮細(xì)胞等因素均可能參與了疾病的進(jìn)展。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可減少氧自由基產(chǎn)生的同時(shí)，增強(qiáng)機(jī)體的內(nèi)源性抗氧自由基系統(tǒng)的活性，提高清除氧自由基的能力，減輕氧自由基對心肌細(xì)胞的損害。另一方面，可抑制再灌注心肌IL-6和TNF-α的表達(dá)，IL-10的生成，從而抑制炎癥反應(yīng)［25］。

7 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與MMPs

MMPs是一組鋅和鈣依賴的特殊蛋白水解酶，它能特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），在控制ECM的轉(zhuǎn)歸方面起到至關(guān)重要的重用，在動(dòng)脈血管重塑、斑塊破裂、動(dòng)脈瘤形成以及心力衰竭中都發(fā)揮重要作用。冠脈介入后MMPs在受損動(dòng)脈的局部表達(dá)增加，可能通過促進(jìn)血管內(nèi)膜增厚和血管重構(gòu)，從而導(dǎo)致血管介入術(shù)后再狹窄的發(fā)生。丹參酮ⅡA可以抑制人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（HASMC）的遷移以及MMP-9的活性，可抑制血管的縮窄性重塑，可能成為阻礙HASMC遷移的一種新的治療方法［26］。

8 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液與NF-кB

NF-кB是細(xì)胞核內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與免疫反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、凋亡、炎癥等有關(guān)基因地調(diào)控，其在心肌中的激活、表達(dá)以及與腎素 -血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的關(guān)系近來受到人們廣泛關(guān)注。NF-кB是AngⅡ的前體-血管緊張素原再合成的重要調(diào)節(jié)因子，NF-кB的核轉(zhuǎn)入和其轉(zhuǎn)錄活性能夠被腎上腺素、內(nèi)皮素、AngⅡ等多個(gè)刺激因子激活。NF-кB的激活可以誘導(dǎo)胚胎基因心房利鈉因子的表達(dá)、導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大。丹參酮ⅡA磺酸鈉能抑制AngⅡ介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流，孫聯(lián)平等人實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，AngⅡ?qū)π募〖?xì)胞是一促肥厚因子，可使心肌細(xì)胞體積增加，但對心肌細(xì)胞數(shù)目無影響，AngⅡ組心肌細(xì)胞核內(nèi)NF-кB表達(dá)呈強(qiáng)陽性，表明AngII刺激后，NF-кB激活，從細(xì)胞漿中移入細(xì)胞核。丹參酮ⅡA干預(yù)組心肌細(xì)胞胞漿NF-кB表達(dá)呈陽性，細(xì)胞核表達(dá)陰性，細(xì)胞直徑亦較Ang組明顯減小，提示丹參酮ⅡA有預(yù)防心肌細(xì)胞肥大作用，可抑制胞漿NF-кB活化后自胞漿向核內(nèi)轉(zhuǎn)移［27］。

目前對于丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是否可通過抑制炎性因子而改善冠心病病人的癥狀和預(yù)后，尚缺乏系統(tǒng)研究?；谂R床實(shí)踐的真實(shí)數(shù)據(jù)，探索丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液防治冠心病抗炎效應(yīng)的具體環(huán)節(jié)及穩(wěn)定不穩(wěn)定斑塊的機(jī)制，有助于發(fā)揮微觀辨證和宏觀辨證的雙重優(yōu)勢，對于減少冠心病急性心血管事件的發(fā)生，提高丹參酮ⅡA磺酸鈉防治冠心病的臨床療效具有潛在作用及意義。

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（2013-11-07收稿）

Sodium Tanshinone IIA Sulfonate Injection and Inflammatory Factors of Coronary Heart Diseases

Jiao Yang1，Li Siming1，Gao Zhuye2，Xu Hao2
（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China；2 China Heart Institute of Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）

A large number of basic and clinical studies have demonstrated that inflammation plays a vital role in atherosclerosis formation and evolution.Inflammation factors stimulate the formation and rupture of unstable coronary atherosclerotic plaque.Then the thrombosis formed is themain reason ofmost acute coronary syndromes（ACS）.Sodium tanshinone IIA sulfonate（STS）is applied for Coronary Heart Disease（CHD）which can improve blood circulation and inhibit inflammation.This paper reviewed on the relevance between STS and CHD related inflammatory factors including C-reactive protein（CRP），homocysteine（Hcy），Tumor necrosis factor-α（TNF-α），Human leukocyte differentiation antigen 40（CD40），fibrinogen（Fib），interleukin-6（IL-6），matrixmetal loprotoinases（MMPs），nuclear factor-кB（NF-кB），so as to explore specific links of STS’s affection in inflammatory factorswith CHD to provide curing reference in the future.

Coronary Heart Disease（CHD）；Sodium tanshinone IIA sulfonate injection（STS）；Inflammatory factor

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.12.007

國家自然科學(xué)基金（編號：81373823；81303150）

高鑄燁、徐浩，北京市海淀區(qū)西苑操場1號，郵編：100091；Tel：010-62835392，E-mail：zhuyegao＠126.com，xuhao＠163.com