李敬華 封 毅 羅良濤

(1中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京，100700;2浙江工商大學(xué)，杭州，310018;3北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京，100029)

慢性胃炎是由各種病因引起的胃黏膜慢性炎癥。我國2000年全國慢性胃炎研討會共識意見中采納了國際上新悉尼系統(tǒng)(Update Sydney System)的分類方法，根據(jù)病理組織改變和病變在胃的分布部位，結(jié)合可能病因，將慢性胃炎分為淺表性、萎縮性和特殊類型三大類。長期以來，中醫(yī)藥在治療慢性胃炎方面積累了大量的方藥，且獲得一定的臨床療效。為提高中醫(yī)藥在治療慢性胃炎方面的證據(jù)強(qiáng)度，我們對中醫(yī)藥治療慢性胃炎的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行研究，以分析、評價中醫(yī)藥治療慢性胃炎隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量，為提高慢性胃炎臨床診療和科研水平提供證據(jù)。隨機(jī)對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)作為一種評價新療法的可靠設(shè)計方法，被廣泛認(rèn)為是提供臨床應(yīng)用證據(jù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在評價臨床治療方法時獲得了更為廣泛的應(yīng)用。大量隨機(jī)對照文章的出現(xiàn)讓人們意識到完整報告醫(yī)學(xué)研究并闡述其重要性至關(guān)重要［1］。隨機(jī)對照試驗成為證實中醫(yī)藥臨床療效的重要工具，因此，我們對慢性胃炎的隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，以發(fā)現(xiàn)臨床研究設(shè)計中的問題，并將這些問題歸納總結(jié)，為今后中醫(yī)藥隨機(jī)對照臨床研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 手工檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，1999年至2008年，以慢性胃炎為關(guān)鍵詞，凡文中說明“隨機(jī)對照”“隨機(jī)分組”或“隨機(jī)”的中醫(yī)藥治療慢性胃炎的臨床研究均予以納入，同時排除文獻(xiàn)綜述、經(jīng)驗總結(jié)、理論探討、動物實驗研究報道、個案報道;排除重復(fù)報道文獻(xiàn)和重復(fù)數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估內(nèi)容 采用Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions評價標(biāo)準(zhǔn)，對RCT臨床研究進(jìn)行評價，評價內(nèi)容包含6項內(nèi)容:分配序列的產(chǎn)生是否恰當(dāng)、分配是否被充分隱藏、研究過程中是否對分配的干預(yù)措施實施足夠盲法、是否全部報告未完成病例數(shù)據(jù)、研究中是否無選擇性結(jié)果報告、有沒有使研究處于風(fēng)險的其它問題這六個方面進(jìn)行分析統(tǒng)計，計算各個評價情況的比例，并對文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行整體評價。

2 結(jié)果

共檢索出1088篇文獻(xiàn)，其中排除非隨機(jī)對照文獻(xiàn)12篇，將1076篇文獻(xiàn)納入分析。

1)僅有119篇文獻(xiàn)說明了分配序列產(chǎn)生的方法，而其中分配序列產(chǎn)生方法恰當(dāng)?shù)挠?4篇;2)文章中說明分配的隱藏方法的僅3篇文獻(xiàn)，在這3篇文獻(xiàn)中分配被充分隱藏的僅2篇;3)對干預(yù)措施實施盲法的文章有4篇，而對分配的干預(yù)措施盲法足夠的有2篇;4)5篇文獻(xiàn)報告了未完成的病例數(shù)，其中1篇全部報告未完成病例數(shù)據(jù);5)選擇性結(jié)果的文獻(xiàn)為351篇，725篇文獻(xiàn)文獻(xiàn)無選擇性結(jié)果報告;6)沒有使研究處于風(fēng)險的其他問題的文獻(xiàn)共22篇，結(jié)果見表1。

表1 我國中醫(yī)藥治療慢性胃炎文獻(xiàn)中臨床隨機(jī)對照試驗統(tǒng)計(篇)

3 隨機(jī)對照試驗中存在的問題

隨機(jī)對照試驗(RCT)是臨床研究中論證強(qiáng)度最高的設(shè)計方案，其結(jié)論在循證醫(yī)學(xué)中是一級證據(jù);近年來，隨著中醫(yī)藥科研的發(fā)展，采用RCT設(shè)計進(jìn)行的中醫(yī)藥研究越來越多，然而很多的RCT研究質(zhì)量相對較低。本文通過對納入的中醫(yī)藥治療慢性胃炎文獻(xiàn)進(jìn)行分析，將其隨機(jī)對照試驗在設(shè)計、實施方面存在的常見問題總結(jié)如下。

3.1 分配序列的問題 納入文獻(xiàn)中僅119篇文獻(xiàn)說明了分配序列的產(chǎn)生方法，其中分配序列產(chǎn)生恰當(dāng)?shù)膬H64篇，例如:“兩組98例均為我院門診或住院患者。將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各49例”［2］“按隨機(jī)抽簽法分組”［3］，多數(shù)文獻(xiàn)中只是提到了“隨機(jī)”二字，但是并未具體說明隨機(jī)分組的方法，例如“270例病例均為門診患者，隨機(jī)分成治療組與對照組，對照組135例，男73例，女62例，年齡最小15歲，最大78歲;治療組135例，男75例，女60例，年齡最小17歲，最大76歲”［4］。因此，根據(jù)其分配序列產(chǎn)生方法不能判斷其是否正確。有1篇文章只是說簡單隨機(jī)，但是未具體說明分配方法，例如“按簡單隨機(jī)方法分為治療組和對照組”［5］。很多文獻(xiàn)雖然說明了隨機(jī)分配的方法，但是其分配原則是不合理的，例如根據(jù)就診順序、入院情況或檢查報告日期分組。部分文獻(xiàn)采用了錯誤的分配序列產(chǎn)生方法，例如以就診順序或化驗單日期產(chǎn)生分配序列，如“本文觀察病例共90例，均為門診患者。按照纖維胃鏡檢查報告日期單日為治療組，雙日為對照組”［6］。“所有入選患者按照入院先后隨機(jī)分為治療組、對照組”［7］“按就診先后1∶1分為治療組和對照組”［8］。此外，部分文獻(xiàn)將隨機(jī)抽樣與隨機(jī)分組混淆，如“122例采用隨機(jī)抽樣法分為治療組72例與對照組50例，兩組病例的基本情況具有可比性”［9］。隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分組是兩個完全不同的概念，隨機(jī)抽樣是從被研究的整個目標(biāo)人群中，隨機(jī)抽取部分人作為研究對象，但是目標(biāo)人群中每個個體被抽中的概率是一樣的。而隨機(jī)分組是將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全部研究對象，應(yīng)用隨機(jī)化原則，分配進(jìn)入實驗組或者對照組，保證組間已知或未知的影響因素達(dá)到基本一致，以減少偏倚因素的干擾，增強(qiáng)組間的可比性。因此，隨機(jī)分組和隨機(jī)抽樣是兩個完全不同的概念。

正確的隨機(jī)分配方法包括:1)簡單隨機(jī)法:拋硬幣法、擲骰子、抽簽隨機(jī)法，隨機(jī)數(shù)字表法、電子計算機(jī)或計算器隨機(jī)分組;2)分層隨機(jī)法;3)區(qū)組隨機(jī)法;4)半隨機(jī)法。

3.2 分配的隱藏問題 分配的隱藏是不告知執(zhí)行者隨機(jī)分組的方法和試驗對象的分組情況，以便于有效地避免選擇性偏倚和對隨訪分組后的對象觀察的測量性偏倚。有研究報道，隨機(jī)分組隱匿不嚴(yán)或不清者，其觀察到的療效比嚴(yán)格隨機(jī)分組隱蔽的療效顯著夸大，其比值分別為41%及30%［10］。本研究納入文獻(xiàn)中，僅6篇文獻(xiàn)提到了分配的隱藏方法，但只有3篇文獻(xiàn)具體說明了分配的隱藏方法，其中2篇的隱藏方法是充分的，例如“隨機(jī)號裝入不透光信封密閉并由專人管理，以注意隨機(jī)的隱藏”［11］，而有的文獻(xiàn)只是說明了采用信封法，但是根據(jù)其研究方法看出其隱藏不夠充分，如“采用信封法將87例惡性腫瘤患者隨機(jī)分為試驗組(41 例)和對照組(46 例)”［12］。

3.3 干預(yù)措施的盲法 在從事實驗流行病學(xué)研究工作的過程中，由于受研究對象和研究者主觀因素的影響，在設(shè)計、資料收集或分析階段容易出現(xiàn)信息偏倚，為避免這種偏倚，在設(shè)計時可采用盲法，使研究者或研究對象不明確干預(yù)措施的分配，從而研究結(jié)果更加真實、可靠。如不使用盲法，研究對象陳述的癥狀，藥效及不良反應(yīng)等都會產(chǎn)生偏倚。受試者有時為了取悅研究者，不免夸大療效(面子療效)，后者得到研究者的暗示也使療效夸大。有的患者會由于沒有得到新藥，好藥的治療而退出試驗。而且研究者主觀上希望試驗得到陽性結(jié)果，將病情較輕者分到治療組，也會有意無意地夸大治療效果［10］。所以盲法可以避免研究者測量性偏倚和主觀偏見，提高患者依從性。在盲法中，從操作的簡便性和結(jié)果的可信性上來說，雙盲法最優(yōu)。研究論文應(yīng)敘述清楚執(zhí)行的是哪一種盲法和究竟是如何執(zhí)行的。4篇文章說明了干預(yù)措施的盲法，其中3篇采用了雙盲法，1篇文獻(xiàn)采用了單盲法，只有其中的2篇文獻(xiàn)盲法是足夠的，如“采用隨機(jī)雙盲法，治療組口服胃復(fù)春片，每次4片，每日3次;對照組口服維酶素，每次4片，每日3次”［13］，雖然提到了雙盲法，但是具體研究過程中未體現(xiàn)出盲法的施行，一篇文獻(xiàn)提到使用單盲法，“共入選CSG100例，均為本院門診患者。按隨機(jī)單盲對照法分為薏苡仁方(A組)50例和去三棱、莪術(shù)的薏苡仁方(B組)50例”［14］，文中對盲法的實施也進(jìn)行了描述。

3.4 未完成病例數(shù) 未完成病例數(shù)是指研究過程中失訪、退出、無應(yīng)答者。而意向治療分析將研究過程中失訪、退出、無應(yīng)答者作為無效處理，以避免臨床療效被夸大。本研究中有5篇文獻(xiàn)［15－19］報告了未完成的病例數(shù)，雖然報道了未完成病例數(shù)，但是在意向治療分析時，僅有1篇文獻(xiàn)［19］將未完成病例數(shù)納入了療效分析中。這對于為獲得中醫(yī)藥對疾病的真實療效而進(jìn)行的臨床研究是不利的，在研究過程中應(yīng)避免類似問題出現(xiàn)。

3.5 選擇性結(jié)果 選擇性結(jié)果主要是指在研究方法部分描述的結(jié)局指標(biāo)在結(jié)果部分沒有完全報告，結(jié)果部分中未報告研究方法中的結(jié)局指標(biāo)或報告了研究方法中沒有的結(jié)局指標(biāo)均屬于選擇性結(jié)果報告。根據(jù)分析，約32.6%的文章是選擇性結(jié)果報告，例如某研究［20］在研究方法中未提及Hpylori抗體，但在研究結(jié)果部分對Hpylori抗體進(jìn)行了治療前后的比較分析。

3.6 沒有使研究處于風(fēng)險的其他問題 本研究所納入文獻(xiàn)，除上述幾個評價項目外，多數(shù)RCT文獻(xiàn)存在相似的問題，其中以未報道基線水平、無樣本估算、無納入標(biāo)準(zhǔn)、無排除標(biāo)準(zhǔn)、未說明統(tǒng)計方法等為主，僅22篇文獻(xiàn)沒有存在上述問題。某篇文獻(xiàn)［21］并未描述入組患者的納入排除標(biāo)準(zhǔn)及不良事件。

高質(zhì)量的RCT是臨床研究中論證難度最高的設(shè)計方案，在循證醫(yī)學(xué)中被認(rèn)為是僅次于RCT的系統(tǒng)綜述的證據(jù)。通過這次質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療慢性胃炎的隨機(jī)對照試驗普遍質(zhì)量偏低。為了改變這一現(xiàn)狀，以便于客觀評價中醫(yī)藥的臨床療效，應(yīng)加強(qiáng)臨床醫(yī)生對循證醫(yī)學(xué)和臨床流行病學(xué)的學(xué)習(xí)與應(yīng)用，真正做出高質(zhì)量的臨床研究，以提高其指導(dǎo)臨床的價值。

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