楊巧寧 谷 豐 孟閆燕 高鑄燁 史大卓

(1中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病研究所，北京，100091;2北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京，100029)

冠心病(coronary heart disease，CHD)是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病機(jī)多屬正虛邪實(shí)，血脈瘀滯不通。芪參益氣滴丸主要成分為黃芪、丹參、降香、三七，四藥合用，具有益氣活血之效，主要用于氣虛血瘀所引起的胸悶、憋氣、心悸氣短等癥。近年來，芪參益氣滴丸廣泛應(yīng)用于冠心病的防治，多項(xiàng)研究證明［1－3］以西醫(yī)常規(guī)治療為基礎(chǔ)結(jié)合芪參益氣滴丸可提高冠心病患者臨床療效，但其治療冠心病的臨床療效和安全性仍缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，我們對(duì)芪參益氣滴丸治療冠心病的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的RCTs研究進(jìn)行Meta分析，以期獲得客觀的療效評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)芪參益氣滴丸治療冠心病的臨床RCTs，包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)合并臨床RCTs，無語言、盲法限制;2)能獲得原文(包含療效評(píng)價(jià)指標(biāo))或分析所需的準(zhǔn)確數(shù)據(jù);3)同期比較兩種或多種干預(yù)措施，治療組或?qū)φ战M中的一方單用芪參益氣滴丸或聯(lián)合其他藥物治療(除外功能相似的中成藥)，聯(lián)合的其他常規(guī)治療藥物主要包括抗血小板聚集藥物(如阿司匹林)、硝酸酯類、β－受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑等;4)對(duì)照組治療藥物可以為常規(guī)西藥、相似功效的中成藥、安慰劑或空白對(duì)照。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床試驗(yàn)研究;2)治療組或?qū)φ战M中的一方為芪參益氣滴丸聯(lián)合相似功效的中成藥;3)未實(shí)施真實(shí)的隨機(jī)化方法;4)無法追溯到試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究;5)存在抄襲、雷同數(shù)據(jù)或涉嫌重復(fù)的研究，且發(fā)表時(shí)間較晚。

1.2 研究對(duì)象 診斷明確的冠心病患者，無年齡、性別及種族限制。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 1)主要結(jié)局指標(biāo):心血管事件發(fā)生率、病死率;2)次要結(jié)局指標(biāo):心絞痛癥狀療效、心電圖療效、心率、血壓、血脂、血液流變學(xué)、心功能評(píng)價(jià)、血管內(nèi)皮功能、不良反應(yīng)。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略 電子檢索中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫自1994年1月至2013年6月關(guān)于芪參益氣滴丸治療冠心病的RCTs，無語言限制。其中機(jī)檢文獻(xiàn)來源于 CBM、PubMed數(shù)據(jù)庫，手工檢索文獻(xiàn)來源于萬方數(shù)據(jù)庫的心血管疾病相關(guān)會(huì)議論文、同名文獻(xiàn)的增補(bǔ)及其他手檢文獻(xiàn)來源于CNKI、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫。CBM檢索主題詞為“芪參益氣滴丸”，限定條件為“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“人類”。CNKI、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫均以“滴丸”為檢索詞，采取主題詞檢索和自由詞檢索結(jié)合的方式。PubMed數(shù)據(jù)庫檢索詞分別為“芪參益氣滴丸”“黃芪丹參滴丸”“Qi Shen Yi Qi Dropping Pill”“Qi Shen Yi Qi Di Wan”，“Huang Qi Dan Shen Di Wan”限定條件為“RCT”“human”。

1.5 文獻(xiàn)篩選 第一階段由兩名研究者對(duì)納入的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行手工篩選，主要閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞，排除非RCTs、重復(fù)發(fā)表或雷同文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不清且無法獲得原文的文獻(xiàn);第二階段進(jìn)行全文閱讀，篩選納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究。兩名研究者篩選文獻(xiàn)過程中若存在差異，由第三名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立判斷，仍未達(dá)成統(tǒng)一意見者再進(jìn)行討論解決。

1.6 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)采用Jadad評(píng)分［4］進(jìn)行評(píng)價(jià)，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。兩名研究者采用Jadad評(píng)分表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果存在爭(zhēng)議時(shí)由第三名研究者進(jìn)行判斷或雙方討論解決。

1.7 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要包括基線情況、干預(yù)措施、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等。數(shù)據(jù)提取不一致之處可核對(duì)原文獻(xiàn)或討論解決，必要時(shí)聯(lián)系作者。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。用漏斗圖檢測(cè)潛在的發(fā)表偏倚，并進(jìn)行異質(zhì)性和敏感性分析。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性較好時(shí)，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 原始納入芪參益氣滴丸治療冠心病的RCTs中，中文文獻(xiàn)45篇，其中包含機(jī)檢文獻(xiàn)43篇，會(huì)議論文1篇，學(xué)位論文1篇;外文文獻(xiàn)1篇，經(jīng)篩選符合芪參益氣滴丸治療冠心病的RCT文獻(xiàn)。經(jīng)初篩排除11篇，包括綜述、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表或雷同文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不清且無法獲得明確數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入芪參益氣滴丸治療冠心病的RCTs文獻(xiàn)25篇。其中，未對(duì)具體隨機(jī)方法進(jìn)行描述的文獻(xiàn)17篇，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分組的文獻(xiàn)6篇，報(bào)告試驗(yàn)類型為多中心研究的文獻(xiàn)5篇。共計(jì)涉及6246名受試者，年齡為18～90歲。

2.2 納入文獻(xiàn)特征

2.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的RCTs共25篇，分別采用8種不同診斷標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

表1 芪參益氣滴丸治療冠心病系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.2.2 疾病分類 1)芪參益氣滴丸作為心肌梗死的治療藥物:芪參益氣滴丸聯(lián)合西藥常規(guī)基礎(chǔ)治療的3篇，阿司匹林作為對(duì)照藥物治療的2篇。2)芪參益氣滴丸作為冠心病心絞痛的治療藥物:單一使用芪參益氣滴丸作為對(duì)照藥的7篇，芪參益氣滴丸聯(lián)合其他藥物作為對(duì)照藥的13篇。

2.2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的25篇文獻(xiàn)中，有4篇［5－8］為高質(zhì)量文獻(xiàn)，占所有納入研究的20%。所有納入研究均提到隨機(jī)分組，其中8個(gè)研究［5－12］對(duì)具體隨機(jī)方法進(jìn)行了說明，4個(gè)研究對(duì)隨機(jī)化隱藏進(jìn)行了描述。采用盲法且為雙盲的文獻(xiàn)有4［5－8］篇，其余研究均無盲法實(shí)施的描述;由于芪參益氣滴丸劑型的特殊性，有施盲描述的4篇文獻(xiàn)均提及模擬劑的制備。僅有2個(gè)研究［7，13］對(duì)退出或剔除病例進(jìn)行了描述，4個(gè)研究對(duì)隨訪有所闡述，其中2個(gè)研究［14－15］提及終點(diǎn)事件(如心血管死亡、血運(yùn)重建、腦卒中等)，報(bào)道時(shí)間主要集中于2008年之后。

2.2.4 不良反應(yīng) 所有納入的文獻(xiàn)中有1［15］篇對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了描述，涉及患者67例，不良反應(yīng)主要包括胃通38例，胃酸反流14例，過敏11例，出血2例。

2.2.5 RCTs發(fā)表數(shù)量的年代分布 2005年出現(xiàn)2篇芪參益氣滴丸治療冠心病的研究，而后發(fā)表數(shù)量逐年上升，2008年增至4篇，2012年RCTs總數(shù)達(dá)到11篇。

2.2.6 辨證論治的應(yīng)用 中醫(yī)藥臨床研究中具有中醫(yī)本身的特征，尤其是辨證論治的應(yīng)用。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，根據(jù)辨證分型納入病例或根據(jù)辨證指導(dǎo)用藥的研究逐漸增多，納入的文獻(xiàn)中有7篇［6－7，10－12，16－17］應(yīng)用辨證納入病例，其中6篇為2012年后發(fā)表。

2.3 終點(diǎn)事件 共納入2篇文獻(xiàn)［14－15］數(shù)據(jù)，3138例患者，芪參益氣滴丸組1577例，對(duì)照組1561例。從全因死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建、腦卒中等方面來評(píng)定終點(diǎn)事件的發(fā)生率。統(tǒng)計(jì)分析顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=2.78，P=0.1，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示在改善終點(diǎn)事件發(fā)生方面，芪參益氣滴丸組與對(duì)照組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［R=0.68，95%CI(0.26，1.8)］。見圖 1。

圖1 芪參益氣滴丸組與對(duì)照組治療后終點(diǎn)事件發(fā)生率－Meta分析

2.4 心絞痛療效 將納入Meta分析的12個(gè)研究根據(jù)其是否采用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為兩組，分別為A、B組。

2.4.1 A 組比較 共納入 7 個(gè)研究［6－8，11－12，18－19］，受試者813名;診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》［20］，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［21］。7個(gè)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=5.76，P=0.45，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示在改善心絞痛療效總有效率方面，芪參益氣滴丸組優(yōu)于對(duì)照組［RR=1.18，95%CI(1.10，1.26)］。見圖2。

圖2 A組芪參益氣滴丸組與對(duì)照組治療冠心病心絞痛療效的Meta分析

2.4.2 B 組比較 共納入 5 個(gè)研究［14，22－25］，受試者502名;診斷標(biāo)準(zhǔn)均未提及，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》［26］。5個(gè)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=3.00，P=0.56，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示在改善心絞痛療效總有效率方面，芪參益氣滴丸組優(yōu)于對(duì)照組［RR=1.20，95%CI(1.09，1.32)］。見圖3。

圖3 B組芪參益氣滴丸組與對(duì)照組治療冠心病心絞痛療效的Meta分析

2.5 心電圖療效 將納入Meta分析的4個(gè)研究根據(jù)其是否采用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為兩組，分別為A、B組。

圖4 A組芪參益氣滴丸組與對(duì)照組改善冠心病心電圖療效的Meta分析

2.5.1 A組比較 共納入2個(gè)研究［18－19］，受試者125名;診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》［20］，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［21］。2個(gè)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.76，P=0.38，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示在改善心電圖指標(biāo)總有效率方面，芪參益氣滴丸組優(yōu)于對(duì)照組［RR=1.31，95%CI(1.08，1.6)］。見圖 4。

2.5.2 B組比較 共納入2個(gè)研究［7，24］，受試者275名;診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》［20］，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》［26］。2 個(gè)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.19，P=0.67，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示在改善心電圖指標(biāo)總有效率方面，芪參益氣滴丸組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.15，95%CI(0.89，1.5)］。見圖5。

圖5 B組芪參益氣滴丸組與對(duì)照組改善冠心病心電圖療效的Meta分析

2.6 硝酸甘油停減率 納入 4 篇文獻(xiàn)［6－7，11－12］，408例患者，芪參益氣滴丸組249例，對(duì)照組159例。以硝酸甘油停減率評(píng)定其有效性。芪參益氣滴丸組硝酸甘油停減患者217例;對(duì)照組硝酸甘油停減患者125例。4個(gè)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.35，P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示在硝酸甘油停減率方面芪參益氣滴丸組優(yōu)于對(duì)照組［RR=1.12，95%CI(1.02，1.23)］。圖6。

圖6 芪參益氣滴丸組與對(duì)照組的硝酸甘油停減率的Meta分析

2.7 心功能比較分析 納入 6 篇文獻(xiàn)［5，9－10，15，25，27］，685例患者，芪參益氣滴丸組344例，對(duì)照組341例。通過分析心功能中左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)四項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)值變化比較藥物的療效。LVDD合并后經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=22.26，P ＜0.0001，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD －3.41，95%CI(－6.87，0.05)］，見圖7;LVEDV合并后經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=5.1，P=0.28，I2=22%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD －6.59，95%CI(－10.47，－2.72)］，見圖8;LVESV合并后統(tǒng)計(jì)分析各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=6.02，P=0.2，I2=34%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD－7.04，95%CI(－9.22，－4.85)］，見圖9;LVEF 合并后統(tǒng)計(jì)分析各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=23.25，P=0.0003，I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD5.58，95%CI(3.53，7.62)］，見圖10，以上分析結(jié)果提示在改善心功能，芪參益氣滴丸組優(yōu)于對(duì)照組。

圖7 芪參益氣滴丸組與對(duì)照組治療后LVDD的Meta分析

圖8 芪參益氣滴丸組與對(duì)照組治療后LVEDV的Meta分析

圖9 芪參益氣滴丸組與對(duì)照組治療后LVESV的Meta分析

圖10 芪參益氣滴丸組與對(duì)照組治療后LVEF的Meta分析

3 討論

3.1 療效評(píng)價(jià)分析

3.1.1 心絞痛療效評(píng)價(jià) 以芪參益氣滴丸作為治療藥物、常規(guī)治療或單味藥物為對(duì)照藥物治療冠心病，兩組在改善心絞痛療效方面的Meta分析結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸的療效優(yōu)于對(duì)照藥物。雖兩組研究采用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，但評(píng)價(jià)內(nèi)容大致相同，從而顯示芪參益氣滴丸在緩解心絞痛療效方面的優(yōu)勢(shì)。

3.1.2 心電圖療效評(píng)價(jià) 芪參益氣滴丸與對(duì)照藥物在改善心電圖方面療效比較的Meta分析結(jié)果顯示，第1組芪參益氣滴丸的療效優(yōu)于對(duì)照藥;第2組芪參益氣滴丸與對(duì)照藥物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組結(jié)果的差異可能與采用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及納入研究的數(shù)量相關(guān)。

3.2 不良反應(yīng) 所納入研究的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等，其他如出血癥狀的發(fā)生率較低。然與阿司匹林不良反應(yīng)的發(fā)生率相比明顯降低。提示芪參益氣滴丸的不良反應(yīng)輕微，耐受性較好，用于治療冠心病較為安全。

3.3 納入研究質(zhì)量分析 納入的大多數(shù)研究在盲法和病例退出、失訪等方面未予描述，或研究方法學(xué)本身存在缺陷。未采用盲法的研究可能引起實(shí)施偏倚或服藥依從性下降，從而影響藥物療效的評(píng)價(jià)，芪參益氣滴丸劑型的特殊性可能與研究中施盲困難相關(guān);未涉及退出、失訪方面的數(shù)據(jù)報(bào)告，則研究可能存在退出偏倚。有施盲描述的4篇文獻(xiàn)均提及模擬劑的制備。僅有2個(gè)研究對(duì)退出或剔除病例進(jìn)行了描述，4個(gè)研究對(duì)隨訪有所闡述，其中2個(gè)研究提及終點(diǎn)事件，報(bào)告終點(diǎn)事件的研究多在2009年之后發(fā)表，說明RCTs報(bào)告的質(zhì)量逐漸提高。

從芪參益氣滴丸治療冠心病的RCTs發(fā)表年代分布特點(diǎn)和辨證論治的應(yīng)用情況來看，RCTs發(fā)表的數(shù)量逐年增加;將辨證論治應(yīng)用于藥物療效評(píng)價(jià)的RCTs嘗試了病證結(jié)合的診療模式，這使得近年來中醫(yī)藥臨床研究對(duì)于藥物療效評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)更趨向于科學(xué)化、合理化。不足的是，本研究未能篩選出芪參益氣滴丸作為對(duì)照藥物治療冠心病的RCTs進(jìn)行Meta分析。盡管納入研究的質(zhì)量尚有待提高，Meta分析的結(jié)果未能對(duì)芪參益氣滴丸的療效做出確實(shí)的評(píng)價(jià)，但其在改善心絞痛、心電圖、硝酸甘油用量、心功能指標(biāo)方面的療效仍然存在潛在的優(yōu)勢(shì)。綜上所述，芪參益氣滴丸在上述幾方面療效優(yōu)于常規(guī)治療，且不良反應(yīng)少，耐受性好。

近年來RCTs發(fā)表的數(shù)量和質(zhì)量均有所提高，但缺乏真實(shí)的隨機(jī)化實(shí)施仍然成為文獻(xiàn)質(zhì)量的突出問題。因此，多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)亟需開展，從而在一定程度上提高研究結(jié)論的可靠性。對(duì)于芪參益氣滴丸治療冠心病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)需要進(jìn)一步提升納入標(biāo)準(zhǔn)的門檻，以獲得更可靠的結(jié)論來支持臨床應(yīng)用和科研發(fā)展。

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