王泰娜 綜述 龔德華 審校

·血液凈化·

維生素K與慢性腎臟病患者的血管鈣化

王泰娜 綜述 龔德華 審校

心血管疾病（CVD）是慢性腎臟病尤其是透析人群中的第一位死亡原因，血管鈣化在CVD發(fā)生發(fā)展的過程中起了重要作用。維生素K依賴蛋白有抑制血管鈣化的作用，維生素K作為輔因子在其中擔(dān)任了重要角色，缺乏維生素K會導(dǎo)致嚴(yán)重的血管鈣化，補(bǔ)充后能減輕甚至逆轉(zhuǎn)鈣化。本文簡要介紹維生素K參與血管鈣化的過程和臨床應(yīng)用維生素K的意義。

慢性腎臟病 維生素K 谷氨酸基質(zhì)蛋白 血管鈣化

盡管近年醫(yī)療技術(shù)水平大幅提高，但慢性腎臟?。–KD）患者的死亡率仍居高不下，其死亡首要原因是心血管疾?。–VD）［1，2］。除傳統(tǒng)的危險因素外，血管鈣化作為一個非常重要的獨立危險因素近年來為人們所關(guān)注，尤其是透析患者，其血管鈣化的出現(xiàn)和進(jìn)展明顯加?。?］；心血管事件死亡率比健康人群高20倍，且60%～80%透析患者都有嚴(yán)重血管鈣化［4］。對于鈣化發(fā)生的確切機(jī)制目前尚不清楚，除與CKD患者體內(nèi)礦物質(zhì)代謝紊亂（如高血磷和高血鈣等）因素相關(guān)外，其他一些因素亦發(fā)揮重要作用［5，6］，其中維生素K是近年來被逐漸認(rèn)知的一個重要因素。本文擬就維生素K與CKD患者的血管鈣化關(guān)系做一綜述。

血管鈣化發(fā)生的基本過程

鈣化主要發(fā)生于動脈的中膜及內(nèi)膜層［4］，目前認(rèn)為其基本過程如下：血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）去分化后進(jìn)一步轉(zhuǎn)分化為骨樣或軟骨樣細(xì)胞，形成細(xì)胞外膠原及非膠原蛋白基質(zhì)層，同時分泌基質(zhì)囊泡及形成凋亡小體附著于基質(zhì)層［7］，進(jìn)一步啟動礦化沉積過程。啟動轉(zhuǎn)分化的重要步驟是VSMCs表達(dá)骨蛋白及成骨細(xì)胞分化因子RunX-2／Cbfα1上調(diào)，而促平滑肌細(xì)胞分化因子myocardin表達(dá)下調(diào)［8］。與之相關(guān)的促進(jìn)因素除傳統(tǒng)心血管危險因素外，CKD患者相關(guān)因素包括甲狀旁腺激素（PTH）、PTH相關(guān)多肽、骨化三醇、糖基化終末產(chǎn)物、脂質(zhì)紊亂、同型半胱氨酸、瘦素-N3-脂肪酸及過量的鈣磷。但臨床發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)部分透析患者即使存在與其他患者相當(dāng)?shù)奈ｋU因素，在隨訪過程中并未發(fā)生血管鈣化。Alam等［9］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體存在多種保護(hù)性機(jī)制，即鈣化抑制因子，以防止正常情況下鈣化的發(fā)生。目前甚至認(rèn)為，CKD患者鈣化的發(fā)生，并不是促進(jìn)因素導(dǎo)致，而是由抑制因子調(diào)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)的鈣化抑制因子包括胎球蛋白A（Fetuin-A）、焦磷酸鹽、骨保護(hù)素及基質(zhì)-γ-羧基谷氨酸蛋白（MGP）［10］。其中MGP在鈣化抑制過程中發(fā)揮重要了作用，而維生素K則通過影響MGP起作用。

維生素K依賴蛋白

MGP是一種主要的維生素K依賴蛋白，由破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和動脈中膜VSMCs產(chǎn)生并分泌，分子量約10 kD［11］，存在于動脈壁并調(diào)節(jié)組織礦化過程［12］。MGP包括無活化形式即未羧化的 MGP（ucMGP）和有生物活性的羧化MGP（cMGP）。最早報道MGP在鈣化中作用的是1997年的一項研究，Luo等［13］通過敲除小鼠的MGP基因（MGP-／-）可導(dǎo)致致命性嚴(yán)重血管鈣化，MGP-／-的小鼠完全不表達(dá)MGP，致使骨礦化紊亂，所有的小鼠在出生8周后因動脈鈣化嚴(yán)重導(dǎo)致血管破裂而全部死亡，MGP-／-的小鼠在動脈VSMCs上重新表達(dá)MGP后，動脈鈣化程度明顯好轉(zhuǎn)。MGP轉(zhuǎn)錄后合成的前體存在5個谷氨酸殘基，需在維生素K作用下進(jìn)行γ-谷氨酰羧基化后才具有生物學(xué)活性（ucMGP→cMGP），因此維生素K是影響其活性的重要因素。

MGP預(yù)防動脈鈣化的具體機(jī)制不是很清楚。人類編碼MGP的基因突變引起Keutel綜合征，主要表現(xiàn)為異常軟骨鈣化和外周肺動脈狹窄［14］；Shanahan等［15］研究顯示糖尿病患者的動脈血管中MGP水平低于健康人群，提示低水平的MGP易導(dǎo)致血管鈣化。在健康的血管和鈣化血管中，MGP的存在形式是不同的：在動物和人類的實驗中，ucMGP存在于鈣化的血管中；而cMGP存在于完整的血管壁中［16］。在動脈粥樣硬化和鈣化血管中ucMGP積聚，然而在這些血管中幾乎檢測不到cMGP；在無鈣化、脂質(zhì)沉積或巨噬細(xì)胞浸潤的正常動脈中，全部MGP主要沿彈性纖維沉積，在這個階段幾乎沒有ucMGP的存在，相反，在粥樣硬化的血管中，則主要是ucMGP。血管發(fā)生鈣化時，VSMC不斷產(chǎn)生MGP抑制鈣化進(jìn)展，但是只有cMGP起抑制作用。當(dāng)維生素K缺乏時，隨著MGP的不斷增多，ucMGP不斷積累，所以在血管鈣化初始階段ucMGP越高，與血管鈣化發(fā)生越密切。

生長停滯特異性基因產(chǎn)物6（GAS6）是另一種維生素K依賴的鈣化抑制因子。GAS6也依賴谷氨酸殘基的羧化作用獲得生物活性，活化后的GAS6抑制VSMCs的凋亡［17］，因為凋亡的VSMCs可作為鈣磷沉積的病灶。當(dāng)使用維生素K抑制劑華法林后，GAS6不再磷酸化其受體Ax1，從而阻滯了GAS6的信號傳導(dǎo)［18］，因此凋亡的 VSMCs增加，VSMCs的鈣化也增加。此外，GAS6不但影響凋亡，而且影響炎癥反應(yīng)和血栓形成［19］。然而，降低GAS6的生物活性促使鈣化發(fā)生的具體機(jī)制在體內(nèi)還不是很清楚。

維生素K與MGP及血管鈣化

天然維生素K為脂溶性，包括維生素K1（葉綠醌，來源于植物，菠菜、花椰菜中含量豐富），維生素K2（甲萘醌，由動物腸道細(xì)菌合成，肝內(nèi)含量豐富）；人工合成的水溶性維生素K包括維生素K3（亞硫酸氫鈉甲萘醌）及K4（乙酰甲萘醌）。維生素K1在肝臟凝血因子的活化中起最重要的作用，而維生素K2則在肝外組織如血管壁的蛋白合成中起作用，由于維生素K2半衰期比K1長，因此，從飲食范圍考慮，維生素K2似乎比K1有更明確的好處。實際上補(bǔ)充維生素K1和K2都是有益的，因為維生素K1可轉(zhuǎn)化成K2。正常情況下，維生素K存在再循環(huán)，使其不需要從飲食中過多攝取，但其循環(huán)途徑可被雙香豆素類（如華法林）抑制［20］。

CKD患者尤其是透析患者體內(nèi)維生素K的量不足［21］?？赡艿脑蛴校海?）維生素K依賴蛋白不斷抑制血管鈣化過程，維生素K作為輔因子其需求也大大提高，致使體內(nèi)維生素K相對不足；（2）維生素K為脂溶性，易與蛋白結(jié)合，所以很難被透析清除，因此CKD尤其是透析患者的維生素K不足主要是由于飲食的控制［22］，因他們主要是低磷低鉀飲食，而這些食物往往富含維生素 K；（3）磷結(jié)合劑——司維拉姆的使用會加速血管鈣化的過程［23］，可能的解釋是其不但結(jié)合磷也結(jié)合體內(nèi)的脂溶性維生素，但是因其樣本量不足，結(jié)果可靠性有待驗證。

哺乳動物體內(nèi)，在γ谷氨酸羧化反應(yīng)的細(xì)胞代謝途徑中，維生素K作為氧化反應(yīng)的一部分，不管是維生素K1還是維生素K2都催化維生素K依賴蛋白［凝血因子、骨鈣素（OC）及MGP］的羧基化使其變成有生物活性的形式，MGP其末端丙氨酸殘基可經(jīng)依賴于維生素K的γ谷氨酸羧化酶羧化為谷氨酸獲得生物活性，從而限制血管鈣化［12］。CKD患者體內(nèi)的毒素環(huán)境導(dǎo)致VSMCs功能異常和凋亡，其中的內(nèi)容物反過來又作用于自身，形成惡性循環(huán)，凋亡的VSMCs不但為磷灰石的沉積提供了病灶而且降低了MGP抑制血管鈣化的作用［24］，加之CKD患者維生素K的缺乏，不管VSMC正常與否，羧化過程都不能進(jìn)行，鈣化的血管失去其原有的功能，從而發(fā)展成嚴(yán)重的CVD。

維生素K與血管鈣化的研究進(jìn)展

維生素K在血管鈣化中的作用在研究中不斷得到證實，它的補(bǔ)充可以明顯影響鈣化程度。一個關(guān)于老年人橫斷面研究中，較低的血漿維生素K1與高水平的冠狀動脈鈣化有關(guān)［25］；在一個有7 200例女性參加的試驗中，大劑量補(bǔ)充維生素K后，髖骨骨折的風(fēng)險明顯降低［26］；在鹿特丹的一個大型試驗中發(fā)現(xiàn)，低維生素K攝入與嚴(yán)重的主動脈鈣化和高死亡率有關(guān)［27］；100例絕經(jīng)期婦女參與的臨床試驗中，維生素K1補(bǔ)充3年后，血管順應(yīng)性、擴(kuò)張性、內(nèi)膜厚度的結(jié)果均優(yōu)于對照組［7］；透析患者每天補(bǔ)充45 mg維生素K2 12月后，血漿中羧化的OC在1月內(nèi)明顯上升［28］；在動物實驗中，治療性維生素K2的補(bǔ)充減輕了血管鈣化，但是還未在人類中得到驗證［29］；然而在一個有50例透析患者的初步試驗中，結(jié)果顯示每天補(bǔ)充維生素K2 360μg可以使cMGP和OC含量明顯上升［30］。在最近的一個實驗中Schurgers等［25］研究是否日常攝入維生素K2會提高CKD 5期患者中維生素K依賴蛋白的生物活性，檢測循環(huán)的未磷酸化-未羧化的MGP（dp-ucMGP），未羧化的骨鈣素（ucOC），未羧化的凝血素（ucFⅡ）來代表UcMGP，僅僅6周的維生素K2的補(bǔ)充使dp-ucMGP、ucOC、ucFⅡ含量明顯下降。然而維生素K的補(bǔ)充并不總能對血管鈣化起改善作用，彈性假黃瘤?。≒XE）是一種遺傳性疾病，ABCC6基因突變，不能編碼ATP驅(qū)動的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運家族蛋白，主要特點是皮膚、眼和血管的鈣化，大劑量的維生素K的補(bǔ)充并不能阻止鈣化發(fā)展亦不能延緩疾病的進(jìn)展［31］。

雙香豆素類藥物（如華法林）是維生素K抑制劑，且經(jīng)常作為抗凝劑在透析患者中使用，華法林的應(yīng)用從反面證實了維生素K在血管鈣化中的作用，很多研究證實華法林的使用與瓣膜鈣化和尿毒癥患者CVD有關(guān)。華法林處理后的小鼠動脈很快形成鈣化損傷，ucMGP在其中大量積累；Price等［32］用維生素D和華法林誘導(dǎo)小鼠動脈鈣化，通過蛋白測序測得鈣化位點積累的 MGP是未充分活化的，僅cMGP有抑制鈣化的作用；而且用華法林的患者主動脈瓣和冠脈鈣化的發(fā)生顯著提高，流行病學(xué)研究認(rèn)為華法林的應(yīng)用是發(fā)生鈣化防御的一個獨立危險因素；在無CKD的動物實驗中，超治療劑量［300 mg／（kg·d）］的華法林和應(yīng)用適量維生素K1（1.5 mg／100g維持正常的凝血功能）后發(fā)展成的動脈鈣化，通過富含維生素K1或K2的飲食后鈣化可以被逆轉(zhuǎn)［33，34］。McCabe等［12］研究發(fā)現(xiàn)使用華法林后明顯提高了CKD動物模型的血管鈣化程度，但是當(dāng)予實驗動物大劑量維生素K后，盡管實驗動物有高磷血癥，其血管鈣化的進(jìn)展得到減緩并且與沒有CKD的實驗動物相比組織中的鈣也得到恢復(fù)。這是目前第一個證明治療劑量［0.08～0.3mg／（kg·d）］的華法林在CKD存在時加速血管鈣化的研究。

透析患者中華法林的應(yīng)用各國不同，德國、西班牙、日本的使用＜5%，美國和加拿大分別是26%和37%［35］，我國現(xiàn)階段華法林的使用比較少，缺乏具體的數(shù)據(jù)統(tǒng)計。

尚未解決的問題

目前尚未發(fā)現(xiàn)能代表維生素K狀況的生物標(biāo)記物，現(xiàn)存問題的關(guān)鍵是如何簡單快速的了解體內(nèi)維生素K的情況。MGP是維生素K依賴蛋白中研究的最多的，雖然檢測總體MGP在有些時候是有意義的，但是否循環(huán)中總體MGP也能反映體內(nèi)鈣化程度尚有爭議，因為只有cMGP對抑制鈣化是有意義，所以區(qū)分循環(huán)中羧化和未羧化MGP是必須的。血漿MGP水平在對照人群中波動范圍廣，變化的原因可能包括啟動子的多態(tài)性影響MGP表達(dá)和對照人群中亞臨床水平動脈粥樣硬化和血管鈣化，對照人群MGP中位數(shù)值比患者人群高，這與日本的一個研究得出的結(jié)論一致：冠脈鈣化越嚴(yán)重，循環(huán)MGP數(shù)量越少。

以往對維生素K的檢測是基于總體凝血實驗，方法雖然簡單易行但缺少特異性。維生素K1易受飲食影響并且容易變化，而維生素K2盡管飲食中也存在但因其血漿中含量太少不易檢測。未被維生素K羧化的MGP分別的有效成分是ucFⅡ、ucOC及dp-ucMGP，因CKD患者中的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有骨的再吸收和未排出的殘余OC片段［36］，ucOC不是理想的標(biāo)記物。dp-ucMGP反映了血管壁中維生素K的情況，最近的一些研究認(rèn)為其可能是一個相對更佳的生物標(biāo)記物［21］；當(dāng)在CKD患者中補(bǔ)充維生素K，即使是非常少的維生素K補(bǔ)充［37］，ucFⅡ量首先發(fā)生變化，因此ucFⅡ可能是反映維生素K狀況的最敏感指標(biāo)。現(xiàn)階段仍需要更多的觀察和一些大型的人類試驗去建立更精確和可靠的檢測指標(biāo)。

小結(jié)：CKD患者絕大部分都有冠狀動脈鈣化，尤其是進(jìn)入透析的人群，其血管鈣化程度更為嚴(yán)重。明確維生素K在抑制血管鈣化中的地位，它的補(bǔ)充將會作為一種新的抑制血管鈣化的方法，至少可以改變鈣化中的危險因子。這將對提高骨密度，減少骨折發(fā)生率和降低心血管死亡率產(chǎn)生巨大意義，然而具體的治療策略和補(bǔ)充維生素K后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)仍需要不斷地觀察和研究。

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Vitam in K and vascular calcification in chronic kidney disease

WANG Taina，GONG Dehua
Research Insitute ofNephrology，Jinling Hospitcal，Nanjing University School ofMedicine，Nanjing 210016，China

Cardiovascular disease is the first important cause of death in chronic kidney disease，especially in hemodialysis，in which vascular calcification（VC）plays a key role in the progression.Vitamin K-dependent protein can inhibit calcification in the arterial，and vitamin K has a vital function as a cofactor.Insufficiency of vitamin K leads to severe VC，while high vitamin K intake resulted in reduced VC significantly.This review is to summarize vitamin K，vascular calcification and its clinical implications.

chronic kidney disease vitamin K Matrix Gla protein vascular calcification

2013-07-26

（本文編輯 心 平）

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所（南京，210016）