王 莉李貴森劉志紅
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中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》
王 莉1李貴森1劉志紅2
中華醫(yī)學(xué)會腎臟病分會《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》是針對我國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)臨床診斷和治療現(xiàn)狀,借鑒國際學(xué)術(shù)界現(xiàn)有CKD-MBD指南及相關(guān)研究結(jié)果和臨床試驗循證依據(jù),結(jié)合我國國情及現(xiàn)階段醫(yī)療條件,制定的旨在用于指導(dǎo)腎臟病臨床醫(yī)務(wù)工作者進行成人CKD-MBD管理的專家指導(dǎo)意見。本診治指導(dǎo)包括五大部分:(1)CKD-MBD相關(guān)定義和基本概念的闡述;(2)CKD患者進行礦物質(zhì)異常、骨病及血管鈣化評估的時機,監(jiān)測指標(biāo)的選擇和意義,以及相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測的頻率;(3)CKD-MBD患者降低高血磷,維持正常血鈣,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和血管鈣化的治療目標(biāo)及防治原則;(4)CKD不同分期患者骨質(zhì)疏松的評價標(biāo)準(zhǔn)、藥物使用指征及需要注意的問題;(5)腎移植受者相關(guān)骨病的診治及這一特殊人群CKD-MBD的評估和處理方法。鑒于上述診斷和治療的建議意見大多來源于國外的一些大型流行病學(xué)研究、隨機對照臨床試驗及Meta分析研究結(jié)果,我們在該診治指導(dǎo)中用較大篇幅來闡述相關(guān)依據(jù)的來源,以便大家在學(xué)習(xí)時參考、在臨床工作中做出更符合患者情況的判斷。本文為診療指導(dǎo)的簡寫版,重點介紹第二至第五部分。
診治指導(dǎo) 慢性腎臟病 礦物質(zhì)和骨異常 高磷血癥 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 血管鈣化 骨質(zhì)疏松 透析 腎移植
生化指標(biāo)的監(jiān)測
監(jiān)測時機 對于成人CKD患者,推薦從CKD 3期開始監(jiān)測血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素(iPTH)及堿性磷酸酶(ALP)活性的水平,并建議檢測25羥維生素D[25(OH)D]水平。
監(jiān)測頻率 對于CKD 3~5D期患者,可根據(jù)血清鈣、磷、ALP、iPTH和25(OH)D水平是否異常及其嚴(yán)重程度,結(jié)合CKD進展速度來決定監(jiān)測頻率。建議合理的監(jiān)測頻率如下(表1):
(1)CKD 3期患者:建議每隔6~12月檢測血清鈣、磷、ALP;根據(jù)iPTH基線水平和CKD進展情況決定iPTH的檢查間隔時間;
(2)CKD 4期患者:建議每隔3~6月檢測血清鈣、磷;每隔6~12月檢測iPTH水平;
(3)CKD 5期及5D期患者:建議每隔1~3月檢測血清鈣、磷;每隔3~6月檢測iPTH水平;
(4)CKD 4~5D期患者:建議每隔6~12月檢測ALP;如iPTH水平升高,則可增加檢測頻率;
(5)CKD 3~5D期患者:建議檢測25(OH)D的水平,并根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定重復(fù)檢查的頻率。
對于接受針對CKD-MBD治療或已經(jīng)出現(xiàn)血清生化檢查異常的CKD患者,建議合理增加檢測頻率,從而監(jiān)測病情變化趨勢、療效及藥物不良反應(yīng)。
需要注意的問題和原則 CKD 3~5D期患者,需根據(jù)生化指標(biāo)的變化趨勢及對CKD-MBD相關(guān)評估結(jié)果綜合考慮而非單個實驗室檢測結(jié)果來制定治療決策。
CKD 3~5D期患者,建議分別對血清鈣和磷的水平進行評估,指導(dǎo)臨床治療,而不以鈣磷乘積的結(jié)果指導(dǎo)臨床。
在CKD 3~5D期患者的實驗室檢查報告中,臨床實驗室應(yīng)該向臨床醫(yī)師提供關(guān)于實際使用的檢測方法的信息,并報告在操作規(guī)范、樣本來源(血漿或血清)及樣本處理細節(jié)等方面的任何變更,以協(xié)助臨床醫(yī)師對生化檢查結(jié)果做出合理解讀。
表1 CKD各期礦物質(zhì)和骨異常相關(guān)生化指標(biāo)檢測頻率
骨的評價
骨活檢 骨活檢是診斷CKD-MBD的金標(biāo)準(zhǔn),但由于臨床操作困難,對于有CKD-MBD證據(jù)的CKD 3~5期患者,不要求常規(guī)進行骨活檢。
具備以下指征的患者,在有條件的情況下建議行骨活檢,以明確診斷:不明原因的骨折、持續(xù)性骨痛、不明原因的高鈣血癥、不明原因的低磷血癥、可能的鋁中毒及使用雙膦酸鹽治療CKD-MBD之前。
骨密度(BMD)測定 對于有CKD-MBD證據(jù)的CKD 3~5期患者,BMD不能預(yù)測其發(fā)生骨折的風(fēng)險,也不能預(yù)測腎性骨營養(yǎng)不良的類型,不建議常規(guī)測定BMD。
生化指標(biāo) CKD 3~5期患者,建議使用血清iPTH和ALP來評價骨病嚴(yán)重程度,上述指標(biāo)的顯著升高或降低可預(yù)測可能的骨轉(zhuǎn)化類型。
CKD 3~5期患者,有條件的情況下可檢測骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)記物,來評估骨病的嚴(yán)重程度。
血管鈣化的診斷和評估 建議對于有顯著高磷血癥需要個體化高劑量磷酸鹽結(jié)合劑治療者、等待腎移植患者、CKD 5D期患者和醫(yī)師評估后認為需要檢測的患者,進行心血管鈣化的評估。
CKD 3~5D期患者,可采用側(cè)位腹部X平片檢測是否存在血管鈣化,并使用超聲心動圖檢測是否存在心臟瓣膜鈣化,有條件的情況下可采用電子束CT及多層螺旋 CT評估心血管鈣化情況。建議6~12月進行一次心血管鈣化的評估。
CKD 3~5D期患者合并血管/瓣膜鈣化時,建議將其心血管疾病風(fēng)險列為最高級別,并可據(jù)此指導(dǎo)CKD-MBD患者的管理。
降低高血磷,維持正常血鈣
血清磷的目標(biāo)值 CKD 3~5期:建議血清磷維持在正常范圍(0.87~1.45 mmol/L)。CKD 5D期:建議降低升高的血清磷水平,維持血清磷在1.13~1.78 mmol/L。
血清鈣的目標(biāo)值 CKD 3~5D期患者,建議血清校正鈣維持在正常范圍(2.10~2.50 mmol/L)。
飲食控制,限制磷的攝入 CKD 3~5期非透析患者,血清磷超過正常范圍,建議首先限制飲食磷攝入(800~1 000 mg/d)。CKD 5D期患者,血清磷超過目標(biāo)值,建議限制飲食磷攝入(800~1 000 mg/d)。
建議選擇磷吸收率低、磷/蛋白質(zhì)比值低的食物。限制攝入含有大量磷酸鹽添加劑的食物。
透析治療方案調(diào)整 CKD 5D期常規(guī)血液透析(HD)治療的患者,建議使用鈣離子濃度為1.25~1.50 mmol/L(2.5~3.0 mEq/L)的透析液;CKD 5D期腹膜透析(PD)治療的患者,建議使用鈣離子濃度為1.25 mmol/L(2.5 mEq/L)的透析液。
CKD 5D期HD患者可增加透析頻率和透析時間,以更有效地清除血磷。
藥物治療
含鈣磷結(jié)合劑 CKD 3~5期非透析患者,如果通過限制飲食磷攝入后,血清磷水平仍高于目標(biāo)值,而血清鈣水平在正常范圍或降低,建議使用含鈣磷結(jié)合劑。
CKD 5D期患者,如果通過限制飲食中磷的攝入和充分透析仍不能控制血清磷水平,而血清鈣水平在正常范圍或降低,建議使用含鈣磷結(jié)合劑。
CKD 3~5D期合并高磷血癥患者,若高鈣血癥持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)生,不推薦使用含鈣磷結(jié)合劑;若合并動脈鈣化和(或)無動力性骨病和(或)血清iPTH水平持續(xù)過低,建議限制含鈣磷結(jié)合劑的使用。
建議每日元素鈣總量不超過2 000 mg。對于未接受活性維生素D及其類似物治療、或低鈣血癥、或正在接受擬鈣劑治療的患者,其鈣的攝入量可稍高。
對于每日元素鈣攝入量已超過2 000 mg、血清鈣超過正常范圍的患者,降磷治療建議聯(lián)合使用非含鈣磷結(jié)合劑。
非含鈣磷結(jié)合劑 建議當(dāng)禁忌使用含鈣磷結(jié)合劑,或需要限制含鈣磷結(jié)合劑劑量時,非含鈣磷結(jié)合劑應(yīng)作為降磷治療的藥物選擇:
(1)CKD 5D期伴高磷血癥患者,血清校正鈣>2.5 mmol/L時,建議選擇非含鈣磷結(jié)合劑降磷治療;
(2)CKD 5D期患者伴高磷血癥,血清校正鈣<2.5 mmol/L時,予足量含鈣磷結(jié)合劑后(鈣元素量1 500 mg),血清磷仍高于目標(biāo)值,建議根據(jù)血清鈣水平加用或換用非含鈣磷結(jié)合劑;
(3)CKD 5D期患者伴高磷血癥,同時伴血管鈣化,和(或)iPTH持續(xù)降低(低于正常上限的2倍)和(或)低轉(zhuǎn)運骨病,建議選擇非含鈣磷結(jié)合劑進行降磷治療。
建議非含鈣磷結(jié)合劑使用時應(yīng)隨餐服用??筛鶕?jù)每餐飲食攝入含磷食物的量不同,調(diào)整每餐藥物劑量。
建議非含鈣磷結(jié)合劑初始使用時應(yīng)從小劑量開始,起始用量根據(jù)血清磷水平?jīng)Q定。劑量滴定期應(yīng)每1~2周檢測血清磷和鈣,直到鈣磷水平穩(wěn)定后,再按常規(guī)監(jiān)測。根據(jù)血清磷水平調(diào)整藥物劑量,使其維持在目標(biāo)范圍。
含鋁磷結(jié)合劑 CKD 3~5D期的患者,如果血清磷持續(xù)>2.26 mmol/L,可考慮短期(最多4周)使用含鋁磷結(jié)合劑。為避免鋁中毒,禁止反復(fù)長期使用含鋁磷結(jié)合劑。
繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)的治療
CKD患者iPTH的目標(biāo)值 CKD 3~5期:CKD 3~5期非透析患者中最佳的iPTH水平目前尚不清楚。需要對這些患者iPTH水平進行早期監(jiān)測和動態(tài)評估。
CKD 5D期:建議CKD 5D期透析患者的iPTH水平應(yīng)維持于正常值上限的2~9倍。
SHPT的治療 (1)控制高磷血癥,維持血清鈣水平達標(biāo);(2)合理使用活性維生素D及其類似物。
CKD 3~5期非透析患者,如果iPTH水平超過正常上限,建議首先評估是否存在高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏。在積極控制可調(diào)節(jié)因素(如高血磷、低血鈣和維生素D缺乏)的基礎(chǔ)上,如果iPTH進行性升高并持續(xù)高于正常值上限,建議使用活性維生素D及其類似物治療。
CKD 5D期患者,如果iPTH水平升高超過目標(biāo)值,建議使用活性維生素D及其類似物治療。如果iPTH在目標(biāo)范圍內(nèi)快速增加或者降低,應(yīng)開始或調(diào)整活性維生素D治療,以避免iPTH超出目標(biāo)范圍。
CKD 3~5期非透析患者,建議首次使用活性維生素D及其類似物時從小劑量開始。
CKD 5D期患者,在目標(biāo)值范圍內(nèi)iPTH有明顯上升趨勢者,建議開始使用小劑量活性維生素D及其類似物,如果iPTH超過目標(biāo)值上限,建議可間斷使用較大劑量的活性維生素D及其類似物治療。
建議根據(jù)iPTH、血清鈣、磷水平對活性維生素D及其類似物進行劑量調(diào)整;使用活性維生素D及其類似物治療前后定期監(jiān)測患者鈣磷水平。
(1)CKD 3~5期非透析患者,建議開始使用活性維生素D及其類似物后要監(jiān)測血清鈣、磷。開始使用的前3月至少每月監(jiān)測1次,以后每3月1次。iPTH水平監(jiān)測在開始使用前6月至少每3月1次,以后每3月1次;
(2)CKD 5D期初始或大劑量使用活性維生素D及其類似物患者,建議第1月至少每2周監(jiān)測1次鈣磷水平,以后每月1次。iPTH水平每月監(jiān)測1次至少持續(xù)3個月,以后每3月1次;
(3)如果iPTH水平低于正常上限的2倍,或出現(xiàn)高鈣、高磷血癥時,建議減量或停用活性維生素D及其類似物。
擬鈣劑的使用 在使用傳統(tǒng)治療方法(糾正低血鈣、控制高血磷以及使用活性維生素D及其類似物治療)無法將iPTH控制在目標(biāo)范圍時,建議CKD 5D期患者可選擇性使用擬鈣劑。
甲狀旁腺切除術(shù) 甲狀旁腺切除術(shù)指征:CKD 3~5D期合并藥物治療無效的嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進,建議行甲狀旁腺切除術(shù)。
當(dāng)出現(xiàn)下列情況,建議擇期行甲狀旁腺切除術(shù):
(1)iPTH持續(xù)>800 pg/ml(正常值16~62 pg/ml);
(2)藥物治療無效的持續(xù)性高鈣和(或)高磷血癥;
(3)具備至少一枚甲狀旁腺增大的影像學(xué)證據(jù),如高頻彩色超聲顯示甲狀旁腺增大,直徑>1 cm且有豐富的血流;
(4)以往對活性維生素D及其類似物藥物治療抵抗。
甲狀旁腺切除手術(shù)方式主要有三種:甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù)(PTX+AT)、甲狀旁腺次全切除術(shù)(sPTX)和甲狀旁腺全切除術(shù)(tPTX)。
CKD患者血管鈣化的防治
防治高磷血癥 建議控制CKD患者的高磷血癥以降低血管鈣化風(fēng)險,防治措施包括控制磷的攝入,選擇性使用磷結(jié)合劑以及增加HD治療頻率和時間。
合并血管鈣化的高磷血癥患者,建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。
防止高鈣血癥 建議避免CKD患者高鈣血癥以降低血管鈣化風(fēng)險。對于高鈣血癥持續(xù)存在患者,不建議使用含鈣磷結(jié)合劑,避免增加血管鈣化風(fēng)險。
防治SHPT 建議治療SHPT,措施包括予活性維生素D及其類似物、擬鈣劑或?qū)嵤┘谞钆韵偾谐中g(shù)。但應(yīng)避免長期過大劑量使用活性維生素D及其類似物,引起體內(nèi)維生素D水平過高和過度抑制iPTH水平。使用活性維生素D及其類似物過程中應(yīng)監(jiān)測血清鈣、磷水平,避免高鈣血癥和高磷血癥發(fā)生。
骨質(zhì)疏松的診斷和評估
生化指標(biāo) 生化指標(biāo)的建議監(jiān)測頻率:
(1)每隔6~12月檢查血清鈣、磷、ALP水平;
(2)根據(jù)iPTH基線水平和CKD進展情況決定iPTH的檢查間隔時間;
(3)有條件的情況下建議檢測25(OH)D的水平,并根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定重復(fù)檢測的頻率。
BMD測量 建議對于CKD 1~2期的患者同時測定腰椎及髖關(guān)節(jié)骨密度,并定期復(fù)查。
其他骨測量方法 定量超聲骨顯像、X線攝片法、磁共振、骨標(biāo)志物、骨活檢。
骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險預(yù)測 建議對CKD 1~3期的患者進行骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險預(yù)測。較常用的預(yù)測方法是亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具(OSTA)和WHO骨折風(fēng)險預(yù)測簡易工具(FRAX)。
CKD患者骨質(zhì)疏松治療時機 具備以下情況之一者,需考慮藥物治療:
(1)確診骨質(zhì)疏松者(BMD:T≤-2.5),無論是否有過骨折;
(2)骨量低下患者(BMD:-2.5<T≤-1.0),并且存在一項以上骨質(zhì)疏松危險因素,無論是否有過骨折;
(3)無BMD測定條件時,具備以下情況之一者,也需考慮藥物治療:已發(fā)生過脆性骨折;OSTA篩查為高風(fēng)險;FRAX工具計算出髖部骨折概率≥3%,或任何重要部位的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%。
基礎(chǔ)治療 (1)均衡膳食;(2)合理運動;(3)慎用藥物;(4)加強自身及環(huán)境的保護措施。
藥物治療
雙膦酸鹽 CKD患者雙膦酸鹽使用指征:
(1)CKD 1~2期患者,如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和(或)高骨折風(fēng)險,建議按照普通人群治療方案使用雙膦酸鹽;
(2)CKD 3期患者,如果iPTH水平在正常范圍且出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和(或)高骨折風(fēng)險,建議按照普通人群的治療方案使用雙膦酸鹽;
(3)CKD 3期患者,如果出現(xiàn)CKD-MBD的生化檢查異常及低BMD和(或)脆性骨折,則建議根據(jù)生化指標(biāo)改變的幅度和可逆性以及CKD的進展情況使用雙膦酸鹽,同時考慮進行骨活檢;
(4)CKD 4~5D期患者,如果出現(xiàn)了 CKDMBD特異性的生化指標(biāo)異常、低BMD和(或)脆性骨折,則建議在使用雙膦酸鹽前進行骨活檢。
活性維生素D及其類似物 CKD患者,如果合并骨質(zhì)疏松和(或)高骨折風(fēng)險,可予活性維生素D及其類似物和鈣劑治療。
(1)CKD 1~2期患者,合并骨質(zhì)疏松和(或)高骨折風(fēng)險,參照普通人群的治療方案,在補充鈣劑的基礎(chǔ)上,補充活性維生素D及其類似物;
(2)CKD 3~5期且未接受透析合并低BMD和(或)高骨折風(fēng)險的患者,如果iPTH水平在正常范圍,可補充活性維生素D及其類似物;
(3)CKD 3~5期且未接受透析合并低BMD和(或)高骨折風(fēng)險的患者,如果iPTH進行性升高并且在糾正了可調(diào)節(jié)因素后仍持續(xù)高于正常值上限,建議使用活性維生素D及其類似物治療;
(4)CKD 5D期伴低BMD和(或)高骨折風(fēng)險患者,請參照中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會《慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)》第三章第二節(jié)。
降鈣素 對高轉(zhuǎn)化型骨質(zhì)疏松、老年骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、皮質(zhì)類固醇藥物引起的骨質(zhì)疏松造成骨折、骨質(zhì)疏松、腫瘤轉(zhuǎn)移等引起的骨痛,建議在補充鈣劑和維生素D的同時使用降鈣素。
CKD患者伴有嚴(yán)重的高鈣血癥,建議使用降鈣素。
其他藥物 (1)重組人甲狀旁腺激素;(2)雌激素類藥物;(3)雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
腎移植受者相關(guān)骨病的診斷 在腎移植術(shù)后初期內(nèi),建議至少每周測定血清鈣、磷水平,直至兩者達到穩(wěn)定。
在腎移植術(shù)后初期過后,建議血清鈣、磷及iPTH水平的監(jiān)測頻率取決于以上生化指標(biāo)的異常程度以及CKD的進展速度。建議的檢測間隔:
(1)CKD 1~3T期患者:每隔6~12月檢查血清鈣、磷水平;在第一次檢測iPTH后根據(jù)iPTH基線水平和CKD進展情況決定iPTH的檢查間隔時間。
(2)CKD 4T期患者:每隔3~6月檢測血清鈣、磷水平;每隔6~12月檢測iPTH水平。
(3)CKD 5T期患者:每隔1~3月檢測血清鈣、磷水平;每隔3~6月檢測iPTH水平。
(4)CKD 3~5T期患者:每隔6~12月檢測ALP活性;如存在iPTH水平升高,則可增加檢測頻率。
對于接受CKD-MBD治療的CKD患者或出現(xiàn)生化指標(biāo)異常的患者,可合理地增加檢測的頻率,以監(jiān)測療效和藥物不良反應(yīng)。
對于CKD 1~5T期患者,建議測定25(OH)D水平,并根據(jù)基線值和治療措施決定重復(fù)檢測的頻率。
在接受腎移植后的3月內(nèi),估算腎小球濾過率(eGFR)>30ml/(min·1.73m2)的患者,如果服激素或具有與普通人群相似的發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險,則應(yīng)檢測其BMD。
CKD 4~5T期患者,與普通人群情況不同,BMD不能預(yù)測患者發(fā)生骨折的風(fēng)險,也不能預(yù)測腎移植受者相關(guān)性骨病的類型。
對相關(guān)生化指標(biāo)異常的處理 對生化指標(biāo)出現(xiàn)異?;颊叩奶幚?,包括出現(xiàn)血清鈣、磷、iPTH水平等異常,建議根據(jù)CKD 3~5期患者的處理方案執(zhí)行。
維生素D缺乏和不足 對于腎移植受者中出現(xiàn)的維生素D缺乏和不足,建議針對參照CKD相應(yīng)分期人群的治療策略加以糾正。
骨密度過低的處理 對于接受腎移植術(shù)后12月內(nèi),eGFR>30 ml/(min·1.73m2),且BMD過低的受者,建議使用維生素D、活性維生素D及其類似物或雙膦酸鹽進行治療。
(1)選擇治療藥物時應(yīng)該考慮是否存在CKD-MBD;
(2)可考慮進行骨活檢對治療加以指導(dǎo),特別是在使用雙膦酸鹽進行治療前,因為這一治療中無動力性骨病的發(fā)病率較高;
(3)目前尚無足夠的數(shù)據(jù)對腎移植術(shù)后>12月的受者的治療進行指導(dǎo)。
對于BMD減低的CKD 4~5T期患者,建議的治療方案與CKD 4~5期且未行透析的患者類似。
預(yù)防治療方案
維生素D 腎移植術(shù)后應(yīng)用維生素D(含活性維生素D)可能對預(yù)防患者BMD降低有益處。
雙膦酸鹽 目前還不能確定應(yīng)用雙膦酸鹽對預(yù)防腎移植受者相關(guān)骨病是否有益處。
長期治療方案 (1)活性維生素D及其類似物;(2)雙膦酸鹽。
腎移植術(shù)后甲狀旁腺功能亢進的手術(shù)治療 建議在腎移植術(shù)后12個月以上,且發(fā)生高鈣血癥時再考慮進行甲狀旁腺切除術(shù)。
對于腎功能穩(wěn)定,暫不需要透析的患者,不建議PTX+AT,而建議僅切除甲狀旁腺腺瘤或腺瘤樣增生的組織。
工作組
組 長:劉志紅
成 員:王 莉 陳江華 李貴森 梁馨苓
張 凌 蔣 華 蒲 蕾
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侯凡凡 錢 瑩 倪兆慧 徐 苓 梅長林
諶貽璞 章海濤 梁馨苓 蔡廣研
2013-11-17
(本文編輯 溢 行)
1四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科(成都,610072);2南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所