范泉 王永亮

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，人口的老齡化，城市化的生活方式，肥胖特別是腹型肥胖人群比例增加，造成糖尿病的患病率迅速增長。糖尿病本身及其并發(fā)癥嚴重威脅著人們的健康。同時，糖尿病患者發(fā)生心血管病的概率明顯升高，約是普通人群的2～4倍，＞75%的糖尿病患者最終死于心血管疾病[1]，老年糖尿病患者的心血管疾病正嚴重威脅著老年人的健康與壽命。在過去的10年，由于心血管風險因素控制水平和治療水平的提高，糖尿病患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率有所下降，其中新的心血管疾病治療手段和技術的應用起了巨大的推動作用，本文針對這些新的手段和技術予以綜述。

1 糖尿病的流行病學及與心血管疾病的關系

中國2007～2008年糖尿病患病率調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)年齡標化后的糖尿病總患病率和糖尿病前期患病率分別為 9.7% 和 15.5%[2]，這意味著中國存在9240萬糖尿病患者和14 820萬糖尿病前期患者。糖尿病患病率隨年齡增長呈逐年增高趨勢，大量流行病學資料顯示，年齡增加是2型糖尿病患病的獨立危險因素，據(jù)中國人民解放軍總醫(yī)院1996～2000年對一組老年人群調(diào)查資料顯示:60～69歲人群糖尿病患病率為 7.6%，70～79歲為30.2%，≥80歲人群糖尿病的平均患率為38.7%，同時還有14.8%患有糖耐量減低[3]。也有亞洲多中心研究發(fā)現(xiàn)中國糖尿病患病人群的高峰年齡為70～89歲[4]。

心血管疾病是危害最大的糖尿病慢性并發(fā)癥。1998年發(fā)表的芬蘭East-West研究提示，在為期7年的隨訪時間里，確診為糖尿病患者的預后與有心肌梗死(MI)史的患者相當。無MI史的糖尿病患者未來發(fā)生MI的危險高達20%，約等同于有MI史再發(fā)MI的危險。而有MI史的糖尿病患者未來再發(fā)MI的危險 ＞40%[5]。因此，2001年美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)提出:“糖尿病是冠心病的等危癥”。糖尿病與心血管疾病具有共同的病理生理基礎，糖代謝異常不僅是冠心病發(fā)病的危險因素，也與冠心病患者的病死和預后密切相關。

2 老年糖尿病特點及合并心血管疾病的特點

2.1 老年糖尿病的特點 老年糖尿病患者分為兩部分，一部分患者是過去發(fā)生糖尿病，現(xiàn)隨年齡增大進入老年期，此類患者常伴有明顯的慢性并發(fā)癥。另一部分是新診斷的老年糖尿病多數(shù)起病緩慢，多無癥狀，往往由于其他疾病檢查血糖或尿糖時發(fā)現(xiàn)。其中一些老年糖尿病患者更以并發(fā)癥為首發(fā)表現(xiàn)，如糖尿病高滲性狀態(tài)、腦血管意外及視力改變等。同時由于老年人對低血糖的感知和耐受性差，容易發(fā)生低血糖，且癥狀多為非典型。如煩躁不安、精神行為異常等，大部分患者低血糖癥狀輕微或未察覺[6]，但后果嚴重，心腦并發(fā)癥危險增加，同時也對血糖達標造成很大的障礙。另外，老年糖尿病患者也易發(fā)生餐后高血糖。而與空腹血糖相比，餐后2 h血糖是更好地預測心血管疾病和全因死亡的指標[7]。

2.2 老年糖尿病合并心血管疾病的特點 糖尿病對血管的損害是廣泛而連續(xù)的，冠狀動脈雙支病變、三支病變發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者。van Belle 等[8]報道，經(jīng)選擇性冠狀動脈造影證實糖尿病患者雙支和三支病變占87%，而非糖尿病患者占75%。血管狹窄程度較重，同一血管常多處輕重不等受累。此外，老年糖尿病患者通常不僅存在彌漫性心臟微血管病變與心肌病變，還存在自主神經(jīng)和感覺神經(jīng)病變，導致糖尿病合并冠心病患者臨床表現(xiàn)較輕或不典型。而同時，由于心率變異功能差，血中兒茶酚胺偏高，MI后易造成頑固性心律失?；蛐呐K猝死[9]。

3 老年糖尿病合并心血管疾病的治療新技術

老年糖尿病合并心血管疾病的治療新技術主要集中在治療冠心病、頑固性高血壓、房顫、重度心力衰竭等方面。

3.1 糖尿病合并冠心病的血運重建治療

3.1.1 用血流儲備分數(shù)(FFR)指導PCI治療:目前，尚無公認的指南指導多支病變的糖尿病患者的血運重建方法。單支病變的患者應使用PCI，而多支病變的糖尿病患者需考慮多種血管造影因素，如病變血管管徑、長度、斑塊形態(tài)等。同時，冠脈造影也往往不能明確顯示狹窄的冠脈是否與患者的心肌缺血相關、是否與患者的癥狀相關。1993年Pijls等[10]提出了通過壓力測定推算冠脈血流的新指標FFR。經(jīng)過長期的基礎與臨床研究，F(xiàn)FR已經(jīng)成為評價冠脈功能性狹窄的公認指標。FFR是指在存在狹窄病變的情況下，該冠脈所提供給心肌區(qū)域能獲得的最大血流量與同一區(qū)域在正常情況下所能獲得的最大血流量之比。大量的研究結果顯示，F(xiàn)FR為0.75時，它在診斷可逆性心肌缺血的精確度達到95%，高過了運動試驗、核素灌注顯像和負荷超聲心動圖。當FFR＞0.75時，推遲介入治療是安全的。

多項臨床研究顯示，F(xiàn)FR在冠狀動脈病變治療中主要用于:臨界病變、多支血管病變、分叉病變、左主干病變和穩(wěn)定型冠心病的治療選擇等方面[11-14]。此外，F(xiàn)FR 也可用于對介入治療遠期預后進行判斷。2009年，美國心臟病學學院(ACC)和美國心臟學會(AHA)制定的PCI治療指南指出:判斷冠狀動脈造影提示的臨界病變是否誘發(fā)心肌缺血，可采用FFR值測定(Ⅰ，A)2011年，歐洲心肌血運重建指南建議FFR指導 PCI術及 FFR確定 PCI所干預冠狀動脈是否存在缺血(Ⅰ，A)。應用FFR指導各種復雜病變的治療策略，合理的選擇血管重建，不僅可減少并發(fā)癥，獲得更好的治療效果，還可能提高費用-獲益比。這對我國這樣一個醫(yī)療資源尚缺乏的國家具有很重要的意義。

3.1.2 CABG與干細胞移植:老年糖尿病伴冠心病患者中多支血管病變發(fā)生率很高，而且微血管和大血管的病變同時存在而經(jīng)常引起一系列器官的結構、功能的改變，因此，在冠脈病變程度更適宜手術治療的情況下優(yōu)選冠狀動脈旁路移植術(CABG)[15]。CABG 一定程度上改善了此類患者的預后，但也僅限于改善存活心肌的血液供應，無法逆轉(zhuǎn)功能性心肌丟失所導致的病理性心室重構進程。近年來，以細胞移植技術為代表，利用干細胞的多向分化性的功能，通過向MI區(qū)移植活性細胞成分以補充替代壞死心肌，實現(xiàn)心肌再生的心血管再生醫(yī)學，迅速成為心血管領域的研究熱點。自體骨骼肌成肌細胞(autologous skeletalmyoblasts)是第一個被納入臨床研究的干細胞[16]，其他研究較多的移植細胞包括:胚胎干細胞、胎兒及新生兒心肌細胞、骨髓干細胞、內(nèi)皮祖細胞以及成纖維細胞等[17]。杜優(yōu)優(yōu)等[18]發(fā)現(xiàn)，MI后移植骨髓間充質(zhì)干細胞能增加梗死區(qū)肌纖維母細胞的聚集數(shù)量，移植的骨髓間充質(zhì)干細胞一方面可以直接分化為肌纖維母細胞，另一方面可以激活TGF-β-Smad2信號通路，促進心臟成纖維細胞向肌纖維母細胞的轉(zhuǎn)型分化。Wang等[19]發(fā)現(xiàn)，骨髓基質(zhì)細胞移植入梗死心肌后分化的細胞，可以表達連接蛋白43，點沖動可以通過縫隙連接傳導，進行有效的電-機械偶聯(lián)，能彌補骨骼肌干細胞移植的缺點。植入的細胞可以與宿主細胞同步收縮，以改善心功能，同時也減少了心律失常的危險性。干細胞移植可以進一步改善心肌的微循環(huán)、增加心肌細胞的數(shù)量、提高左心室的收縮力，這一點是CABG所無法達到的。另外，單純的干細胞移植不能盡快改善缺血心肌的血液供應，不能在早期挽救瀕臨壞死的缺血心肌，這正是CABG的優(yōu)勢所在。因此，CABG聯(lián)合干細胞移植對于治療缺血性心臟病是非常有前途的治療手段。但這些臨床研究大多來自于小樣本量、非隨機的臨床試驗，而先前人類基因治療臨床試驗的教訓已經(jīng)表明這些不成熟的、設計不完善的臨床試驗可能會引起結果的偏倚。因此，干細胞移植治療在臨床的廣泛應用還要經(jīng)歷一個時期，需要進一步完善。

3.2 老年糖尿病患者伴頑固性高血壓的手術治療—經(jīng)導管射頻消融去腎交感神經(jīng)術 高血壓是糖尿病的常見并發(fā)癥或伴發(fā)病之一，糖尿病和高血壓共同存在使心血管病、腦卒中、腎病及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和進展風險明顯增加，增加糖尿病患者的死亡率。頑固性高血壓是指經(jīng)改善生活方式后，聯(lián)合服用3種不同作用機制的降壓藥物(其中1種為利尿藥)，或至少需要4種藥物才能將收縮壓和舒張壓控制在目標水平(＜140/90mmHg)，甚至無法控制在目標水平[20]，并排除繼發(fā)性高血壓。

臨床資料顯示，頑固性高血壓占原發(fā)性高血壓患者總數(shù)的20%～30%。盡管引起血壓升高的原因甚多，血壓升高的基礎環(huán)節(jié)與交感神經(jīng)過度興奮密切相關[21]。其中起自T10～L1的腎臟交感神經(jīng)隨腎動脈進入腎臟，通過腎循環(huán)、腎臟的泌尿功能以及腎臟的內(nèi)分泌功能來調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運，從而對血壓起到重要的調(diào)節(jié)作用。2009年4月，Krum等[22]報道經(jīng)導管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(catheter-based renal sympathetic denervation，RSD)治療45例頑固性高血壓患者(血壓≥160 mmHg，或≥150 mmHg合并2型糖尿病并且已經(jīng)使用有3種或更多的降壓藥物)，消融時間2 min，功率8 W，縱向及環(huán)行腎動脈6個點。術后6月血壓保持下降22/12 mmHg，治療后去甲腎上腺素釋放量平均降低47%，提示腎的交感神經(jīng)活性下降。在此工作的基礎上，Symplicity HTN-2 Investigators等[23]進行了意向隨機對照研究，該研究在運用Krum相同排除標準的情況下，選擇更大規(guī)模的難治性高血壓患者進行相似的操作過程。實驗結果與Krum的對照研究一樣證實了經(jīng)皮腎動脈射頻消融治療頑固性高血壓的有效性。總而言之，對于頑固性高血壓患者，經(jīng)導管腎動脈射頻消融顯示出安全有效的治療前景，但還需要更大規(guī)模和更深入隨訪的隨機對照研究，期待在未來的幾年中能有新的發(fā)現(xiàn)和突破。

3.3 老年糖尿病伴房顫的治療—射頻導管消融及起搏器植入術 糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(cardiovascular autonomic diabetic neuropathy，CADN)發(fā)病隱匿，明顯的臨床癥狀可出現(xiàn)在病程較長的患者，臨床表現(xiàn)多樣，其引起的無痛性MI可致嚴重心律失常、心源性猝死而威脅生命。目前尚無統(tǒng)一診斷標準，糖尿病患者心血管自主神經(jīng)病變(CADN)發(fā)病率差異大，達1% ～90%。早期診治可延緩病情進展，晚期糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(CADN)呈不可逆改變。

3.3.1 房顫與射頻導管消融術:抗心律失常藥物治療房顫，大多數(shù)病人療效不滿意。研究發(fā)現(xiàn)，心臟自主神經(jīng)叢(GP)對于房顫的發(fā)生和維持有重要作用[24]。大量研究證實心臟自主神經(jīng)節(jié)消融能夠有效提高消融效果，減少房顫復發(fā)，因而自主神經(jīng)節(jié)消融已逐漸成為房顫消融的重要策略之一。2004年意大利 Pappone等[25]回顧了 297例陣發(fā)性房顫進行肺靜脈隔離的病人，通過對肺靜脈開口某些特殊位點進行徹底消融，達到完全去迷走神經(jīng)化，術后隨訪12月發(fā)現(xiàn)完全去迷走神經(jīng)的病人比沒有去迷走神經(jīng)的病人房顫復發(fā)率明顯降低。2005年Scherlang等[26]報道60 例陣發(fā)性房顫病人射頻消融的療效，其中27例接受單純肺靜脈隔離，33例病人在肺靜脈隔離同時再進行心臟GP消融，隨訪6月，進行GP消融的病人房顫復發(fā)率(9%)明顯低于未進行GP消融的病人(29%)。

外科可以直接從心外膜對自主神經(jīng)節(jié)叢進行消融，較內(nèi)科導管消融更具優(yōu)勢。2008年 Edgerton等[27]報道在胸腔鏡輔助下小切口行雙側(cè)肺靜脈隔離和部分GP消融，術后隨訪6月，房顫復發(fā)率在陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫病人分別為16.3%和43.5%。在2012年美國心律學會科學會議上Morillo等[28]報道1項隨訪2年的隨機臨床試驗表明，射頻(RF)導管消融進行肺靜脈隔離作為陣發(fā)性或者持續(xù)性房顫一線治療不僅安全，并且在預防房顫復發(fā)上比標準抗心律失常藥物治療更有效。將內(nèi)外科結合起來的雜交手術，在外科肺靜脈隔離基礎上，同期由介入醫(yī)生行消融治療，將有助于提高房顫外科治療的成功率，雜交技術在房顫治療領域的應用將會大大提高房顫的臨床療效，推動房顫治療登上新的臺階。

3.3.2 房顫與心臟起搏治療:近年來，采用心臟起搏來預防房顫發(fā)生或復發(fā)引起了廣泛的關注。與心室單腔起搏(VVI)相比，以心房為基礎的生理性起搏(AAI或DDD)可以減少房顫的發(fā)生或復發(fā)。試圖通過改變起搏方式及參數(shù)或改變心房起搏部位來預防或治療房顫，是近年來一系列臨床試驗研究的目的。

超速抑制的起搏方式:在 ADOPT(atrial dynamic overdrive pacing trial)試驗[29]，對病態(tài)竇房結綜合征病人采用以超速起搏為主的起搏方式預防房顫。結果發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)DDDR起搏方式相比，這種方式可降低房顫負擔。但PIP(pacing in prevention of atrial fibrillation)試驗，卻未能發(fā)現(xiàn)這種起搏方式的益處[30]。在 ASPECT(atrial septal pacing efficacy clinical trial)試驗[31]，將起搏電極放在房間隔，房顫負擔作為試驗的主要終點。結果發(fā)現(xiàn)，以超速起搏為主的起搏方式未能減少房顫負擔。采用心房快速起搏可能終止某些類型的房性心律失常，如房性心動過速和心房撲動。臨床試驗顯示，這種超速抑制的起搏方式，對終止房顫無效。

穩(wěn)定心室率的起搏方式:在持續(xù)性和永久性房顫，心律的絕對不規(guī)整和長短RR間期之間的差異是引起癥狀和使血流動力學惡化的原因之一。穩(wěn)定心率起搏(rate stabilization pacing)可以減少心律的不規(guī)整性。這種起搏方式按房顫時的平均心室率發(fā)放脈沖起搏心室，可以避免過長的RR間期。同時，起搏心室后，電興奮逆?zhèn)髦练渴医Y。這種隱匿性傳導使房室結的前傳不應期延長，可減慢房室傳導，避免出現(xiàn)過短的PR間期，使心律變得相對規(guī)整。在RASTAF(rate stabilization in atrial fibrillation)試驗，這種起搏方式使病人運動耐量改善[32]。而在另一項研究中卻并未發(fā)現(xiàn)這種起搏方式可以改善癥狀[33]。這種起搏方式對房顫病人生活質(zhì)量的影響尚需進一步研究。

3.4 老年糖尿病伴重度心力衰竭的手術治療——左心室輔助裝置與左室成形術

3.4.1 重度心力衰竭與左心室輔助裝置:糖尿病是心力衰竭的獨立危險因素，心力衰竭患者發(fā)生糖尿病的風險也增加。Framingham研究顯示，合并糖尿病的男性患者發(fā)生心力衰竭的風險增加2倍，女性可升高 5 倍[34];在較年輕 患者(＜65歲)，其風險更高，男性升高4倍，女性升高8倍。盡管藥物等內(nèi)科治療心力衰竭的方法有了很大進展，但部分重癥病例仍無法改善，并于短期內(nèi)死亡。美國國家衛(wèi)生研究院以及心肺和血液研究所分別于1976年和1980年資助研究和開發(fā)左心室輔助裝置(LVAD)，最初目標就是將其應用于終末期心力衰竭的治療。2001年公布了一項具有里程碑意義的研究，即置入第一代搏動血流式LVAD的REMATCH試驗[35]。對象為129例心功能Ⅳ級、左心室射血分數(shù)(LVEF)＜25%、耗氧量峰值＜12～14 ml/(kg·min)的心力衰竭患者，分為應用Heart Mate LVAD和藥物治療2組，1年生存率分別為52%和25%，2年分別為23%和8%;LVAD組的生活質(zhì)量明顯改善。2009年公布的Heart MateⅡ用于終末期心力衰竭的研究結果，顯示了第二代持續(xù)血流軸流泵的新進展[36]。該研究對象為200例終末期心力衰竭患者，平均年齡64歲，平均射血分數(shù)(EF)值17%，其中134例隨機接受持續(xù)血流泵治療，66例為對照組，應用第一代搏動血流泵治療，結果顯示，持續(xù)血流泵組較對照組1年生存率提高2倍。目前，最新型的第三代磁懸浮(或液力懸浮)旋轉(zhuǎn)式離心泵亦相繼問世。其中以HVAD(又稱heart ware)倍受關注。HVAD為液力懸浮式離心泵，是目前最小的可置入心包內(nèi)的LVAD，不需另作兜袋，安裝和撤除操作也不需體外循環(huán)支持。據(jù)5個中心50例報道，HVAD用于終末期心力衰竭治療6月、1年和2年生存率分別為90%、84%和79%，生存者心功能和生活質(zhì)量均明顯改善。隨著臨床經(jīng)驗積累和技術提高，LVAD顯示出來廣闊的應用前景，但其治療費用仍較昂貴，嚴重限制了LVAD推廣和應用。

3.4.2 重度心力衰竭與左室成形術:重癥心臟病和心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的終未階段，隨著人口老齡化，將會有更多的糖尿病伴危重癥心臟病患者接受心血管外科治療。進行性瓣膜病、缺血性心肌病、擴張型心肌病等引進的慢性心力衰竭及其急性加重，是慢性心力衰竭外科治療的指征[37]。

左心室室壁瘤(LVA)是指造成左心室射血功能降低的部分室壁出現(xiàn)減低，不運動或反常運動[38]。包括無存活心肌的纖維瘢痕區(qū)到含有不同數(shù)量存活心肌的功能受損區(qū)的左室室壁。國內(nèi)許多病人急性MI后再血管化不夠及時，巨大反常運動的室壁瘤病人較多，而臨床上更為常見的是，MI后心室壁常存在介于不運動與反常運動之間的各種不同程度的室壁運動障礙，有研究發(fā)現(xiàn)，約10%的室壁瘤病人不運動室壁在負荷狀態(tài)下可變?yōu)槊苓\動室壁。而左室成形術仍能改善此類病人的心室內(nèi)血流動力學狀態(tài)使病人獲益[39]。

左室成形術(left ventricular restoration)可以使左心室盡快恢復術前的左室舒張末容積和幾何形態(tài)。目前，雖然在左室成形的概念已被全世界各心臟中心廣泛接受，但各中心對左室成形技術仍有不同的認識，主要方法有:心內(nèi)膜環(huán)縮成形術，心室內(nèi)環(huán)狀補片成形術，改良線性縫合左室成形術。

心室擴大的原因主要為大量具有功能的心肌細胞壞死，單純心室成形術并不能彌補這一損失，無法長期維持滿意的心功能，崔勇等[40]研究發(fā)現(xiàn):在左室成形術的同時進行細胞移植，以此補充細胞成分，提高心室順應性，可能有助于提高手術的療效。左室成形術輔以細胞移植可能是治療糖尿病合并缺血性心肌病，尤其繼發(fā)于MI的左心室室壁瘤的有益選擇，可明顯改善病人的生存率和生活質(zhì)量。

總之，老年糖尿病患者常常并存多種心血管危險因素，它們對心血管系統(tǒng)的危害具有疊加效應。在合理控制血糖的同時，積極干預其他危險因素才能改善患者的預后。提高對糖尿病患者心血管病變的認識，加強危險因素的管控，對于最大程度地改善患者的預后具有重要意義。因此，積極控制糖尿病、預防并發(fā)癥對于提高老年人的身體質(zhì)量，延長壽命，尤為重要。

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