劉小北 王揚天 禇曉源

近年來糖尿病與惡性腫瘤發(fā)病率均呈逐年上升趨勢，糖尿病與惡性腫瘤間存在如何的相互聯(lián)系?降糖治療和惡性腫瘤的發(fā)生是否相關?如何預防和控制糖尿病患者腫瘤的發(fā)生?是臨床研究的熱點問題，本文就糖尿病與惡性腫瘤之間的最新研究進展展開綜述。

1 流行病學

多項薈萃分析結果顯示，糖尿病人群中，胰腺癌、肝癌、結腸癌、子宮內膜癌、乳腺癌、膀胱癌等發(fā)病風險升高，而前列腺癌發(fā)病風險降低。肺癌、腎癌以及淋巴瘤與糖尿病的關系尚不確定。合并糖尿病的癌癥患者死亡率也普遍升高，糖尿病患者所有癌癥的死亡率是非糖尿病患者的1.41倍［1］。

1.1 糖尿病與胰腺癌 由于疾病發(fā)生器官同源，胰腺癌與糖尿病的關系很早就受到人們重視，一項包括36項病例對照研究和隊列研究的薈萃分析表明，糖尿病人群患胰腺癌的比值比(OR)為1.8(95%CI為1.7～1.9)［2］，說明糖尿病明顯增加了胰腺癌的患病危險，但糖尿病與胰腺癌之間的關系尚難確定。一般認為，糖尿病病程越長，罹患癌癥風險越高，而近期一項研究結果發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病(即糖尿病發(fā)病2年內)與胰腺癌的關系似乎更為密切。Qiwen等［3］對2000至2009年間1448例胰腺癌及1528名對照的進行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程≥2年人群中胰腺癌的調整后風險比(AOR)為2.11(95%CI為1.51～2.94)，而糖尿病病程≤2年人群中胰腺癌AOR為4.43(95%CI為3.44～5.72)，這一方面提示糖尿病可能是胰腺癌的伴隨癥狀或早期事件，另一方面也提示新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌的病因。

1.2 糖尿病與肝癌 大多數(shù)流行病學研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者肝癌發(fā)病率較非糖尿病患者增加2～3倍，El-Serag等［4］對 13 個病例對照研究進行薈萃分析，結果顯示糖尿病人群中肝癌的相對風險比為2.50(95%CI為1.80～3.50)，糖尿病究竟是肝癌的直接危險因素還是肝癌的并發(fā)疾病尚難確定?？梢钥隙ǖ氖?，作為原發(fā)性肝癌的2個主要危險因素，脂肪變性和肝硬化常見于糖尿病患者，在糖尿病以及肥胖人群，尤其是肥胖型糖尿病患者(約占2型糖尿病的80%)，非酒精性脂肪肝高發(fā)。另外，糖尿病患者較正常人群易感乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)，這可能也是增加肝癌風險的原因［5-6］。

1.3 糖尿病與結直腸癌 多數(shù)研究結果表明糖尿病人群結直腸癌風險增加。Luo等［7］薈萃分析24項研究后得出，糖尿病與非糖尿病患者相比，罹患結直腸癌的相對風險比(RR)是1.28，95%CI為1.19～1.39;Deng等［8］對24項研究(包含3659341個對象)進行薈萃分析得出，糖尿病患者中結直腸相對風險是(RR)為1.26，95%CI為1.20～1.31，分層分析表明，糖尿病在男性及女性均會增加患結腸癌或直腸癌的風險。

1.4 糖尿病與子宮內膜癌 Friberg等［9］對16項研究(包括96003個研究對象，其中子宮內膜癌7596例)進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病明顯增加子宮內膜癌患病風險(RR=2.10，95%CI為1.75～2.53);其中I型糖尿病患子宮內膜癌的相對風險比更高(RR=3.15，95%CI為1.07～9.29)，總結近年來 21 項有關子宮內膜癌群體研究結果，糖尿病與非糖尿病患者相比，罹患子宮內膜癌的相對風險比(RR)是1.81，95%CI為1.38～2.37;但該結果未發(fā)現(xiàn)糖尿病與子宮內膜癌死亡風險的相關性［10］。

1.5 糖尿病與乳腺癌 一個包含40項女性乳腺癌和6項男性乳腺癌研究的薈萃分析顯示，2型糖尿病增加女性乳腺癌的風險 (OR=1.22，95%CI為1.07～1.40)，但與男性乳腺癌風險無顯著相關性 (OR 1.29，95%CI為0.99～1.67)［11］。我國學者對2000至2010年間16個研究的薈萃分析顯示，糖尿病使乳腺癌風險增加23%，在絕經(jīng)后女性，這種風險更顯著(RR=1.25，95%CI 為1.20～1.29)。糖尿病與乳腺癌的相關性還具有地域差異，在歐洲這種相關性最為顯著(RR=1.88，95%CI為1.56～2.25)，美國次之，(RR=1.16，95%CI為1.12～1.20)，而在亞洲，糖尿病與乳腺癌發(fā)病風險無顯著相關(RR=1.01，95%CI為0.84～1.21)［12］。

1.6 糖尿病與膀胱癌 Larsson等［13］于2006年薈萃分析16項研究后得出，糖尿病使膀胱癌風險增加(RR=1.24，95%CI 為1.08～1.42)，于2013年最新發(fā)表的納入15項研究的的薈萃分析也得出了類似的結論，與非糖尿病相比，糖尿病人群膀胱癌的相對風險比為1.11，(95%CI為1.00～1.23)。其中吸煙人群相對風險比1.32(95%CI為1.18～1.49)［14］。

1.7 糖尿病與前列腺癌 絕大多數(shù)研究均顯示糖尿病會增加癌癥風險，但在前列腺癌，結論卻是相反的。對1971年至2002年間的19項研究薈萃分析證明，糖尿病人群罹患前列腺癌的風險明顯降低(RR=0.84，95%CI 為0.76～0.93)［15］。

1.8 糖尿病與其他腫瘤 另有許多研究顯示，糖尿病還可能增加腎癌、膽管癌、肺癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤患病風險，但也有些研究結果不一致，目前尚缺乏比較權威的薈萃分析結論。

2 共同危險因素

糖尿病與惡性腫瘤間可能存在共同的發(fā)病基礎［16］，如年齡、肥胖、吸煙等。除少數(shù)兒童期特發(fā)腫瘤外，大多數(shù)新確診的癌癥都發(fā)生在＞55歲人群，在美國，隨著年齡增長，糖尿病發(fā)病率也逐漸升高，20～39歲人群糖尿病發(fā)病率僅2.6%，而≥60歲人群可高達23.8%。超重(25≤BMI≤30)與肥胖(BMI≥30)是許多惡性腫瘤的獨立危險因素，如絕經(jīng)后女性的乳腺癌，結直腸癌，子宮內膜癌、前列腺癌、食管腺癌、腎癌、膀胱癌和肝癌等。肥胖與2型糖尿病間的關系更為密切，肥胖型人群通常存在胰島素抵抗、脂代謝異常等糖尿病主要發(fā)病和危險因素。吸煙與肺癌、上消化道腫瘤、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、肝癌等多種腫瘤密切相關，飲酒會增加口咽癌、喉癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌的風險，吸煙與過量飲酒同時也是糖尿病的獨立危險因素。

3 相關發(fā)病機制

癌癥的發(fā)生是一個復雜的多階段的過程，糖尿病可以通過多種機制影響腫瘤生成，如高胰島素血癥、高血糖癥、慢性炎癥等。

3.1 高胰島素血癥、胰島素樣生長因子(IGF)和胰島素抵抗 多數(shù)腫瘤細胞表面表達胰島素及胰島素樣生長因子受體，可以與胰島素或IGF結合激活受體后酪胺酸激酶和胞內連鎖反應，啟動有絲分裂。大多數(shù)腫瘤細胞對葡萄糖的攝取都處于高水平，可以不依賴于胰島素及其受體的相互作用，所以胰島素受體激活在腫瘤細胞的作用主要不是增加葡萄糖的攝取，其意義更多的是促進腫瘤細胞存活、增殖甚至腫瘤轉移。胰島素抵抗在2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中起著十分重要的作用，由于葡萄糖的攝取和利用方面的效能水平降低，致代償性高胰島素血癥，大量的胰島素，除了和自身受體相結合外，還可和其他受體相結合(如IGF受體)。從而產(chǎn)生IGF樣的生物學作用，胰島素對腫瘤細胞除直接作用外，還存在間接作用。Weinstein 等［17］認為胰島素可以使肝臟合成IGF結合蛋白(IGFBP-1減少，繼而使循環(huán)中的游離IGF-1增多，IGF-1比胰島素具有更高的促有絲分裂和抗凋亡活性。

3.2 高血糖癥 研究表明，糖攝入增加、高血糖水平和糖耐量異常都可增加癌癥風險。高血糖狀態(tài)可能是腫瘤細胞的生長的營養(yǎng)基礎，影響細胞代謝使能量利用失衡，長期高血糖可使毛細血管基底膜增厚，通透性下降，有氧代謝障礙，糖酵解作用增強，腫瘤細胞由于糖酵解能力更強，較正常細胞更能適應性生存［18］。此外 Turturro 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激相關基因(如硫氧還蛋白相互作用的蛋白)對高血糖敏感，該基因能調節(jié)活性氧的水平。高血糖還可使得IGF-1刺激血管平滑肌細胞增殖和遷移，從而促進腫瘤血管異常生長［20］。

3.3 慢性炎癥和氧化應激 糖尿病患者的代謝異常會導致氧化應激增強，并引起持續(xù)的促炎癥狀態(tài)，這種狀態(tài)會降低細胞抗氧化能力，促使細胞向惡性轉變。高濃度的多種自由基和氧化劑會產(chǎn)生活性氧(ROS)，活性氧能通過造成DNA損傷和激活癌基因(oncogene)的方式促進癌癥產(chǎn)生［21］。與糖尿病患者胰島素抵抗密切相關的促炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)能夠通過激活核因子-kβ(NF-kβ)促進多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［22］。此外，糖尿病及相關肥胖還可見其他多種炎癥相關因子增加。近年研究表明，脂肪組織可以產(chǎn)生游離脂肪酸、白介素-6(IL-6)、單核細胞趨化蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑1((PAI-1)、脂聯(lián)素、瘦素等［23］，這些因子都可能是細胞發(fā)生惡性轉化的病理因素。例如，細胞因子IL-6可以激活信號轉導和轉錄激活轉錄蛋白(STAT)促進癌細胞增生、存活和侵襲，同時還可能抑制抗腫瘤免疫［24］。

4 降糖治療與癌癥風險

4.1 胰島素和胰島素類似物 胰島素是降糖治療的主要手段之一，有研究表明，外源性胰島素及胰島素類似物均可使癌癥風險增加，且胰島素與受體的親和力越高，癌癥的風險性越大。其中長效胰島素類似物甘精胰島素(受體親和力是人胰島素的7.5倍)與致癌風險的爭論尤為激烈，一項納入127 031例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用甘精胰島素比使用人胰島素患腫瘤的風險增加(RR=1.31，95%CI 為1.20～1.42)，且呈劑量相關性［25］。但也有研究不支持這一結論［26］，目前尚缺乏大規(guī)模前瞻性臨床研究來證實。

4.2 二甲雙胍 體外細胞試驗表明，二甲雙胍能抑制腫瘤細胞生長，還可以抑制乳腺癌細胞轉化和選擇性殺傷腫瘤肝細胞。大樣本群體研究顯示，使用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物組與使用磺脲類藥物組和胰島素組比較，二甲雙胍組腫瘤風險最低［27］。Landman 等［28］的一項前瞻性研究表明二甲雙胍可降低癌癥死亡率，研究中用二甲雙胍者289例，未用者1064例，中位隨訪時間9.6年，因癌死亡122例。在基線時用二甲雙胍者與未用者相比，至終點校正后的癌癥死亡危險比(HR)為0.43(95%CI為0.23～0.80)。最新一項納入17個研究的薈萃分析顯示，二甲雙胍可使癌癥總體風險降低(RR=0.61，95%CI為0.54～0.70)，其中結直腸癌 (RR=0.64，95%CI為0.54～0.76)，胰腺癌(RR=0.38，95%CI 為0.14～0.91)，但對乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病風險無明顯影響［29］。二甲雙胍抗腫瘤機制尚不清楚，但有研究顯示，二甲雙胍可以激活上皮細胞AMP激酶，已知AMP激酶可以通過調節(jié)細胞周期和抑制蛋白合成而顯著抑制細胞增殖［30］。另外，二甲雙胍還可以通過降低血糖水平、改善胰島素抵抗等間接降低癌癥風險。

4.3 磺脲類藥物 磺脲類藥物的主要降糖機制是促進胰島素分泌，多數(shù)研究表明磺脲類藥物會增加2型糖尿病惡性腫瘤風險。英國一項大規(guī)?；仡櫺躁犃醒芯匡@示，單獨使用胰島素促泌劑，可使糖尿病患者癌癥危險升高36%(RR=1.36)［27］。Bowker 等［31］1 項納入10 309例糖尿病患者的研究顯示，使用磺脲類藥物的腫瘤相關死亡與使用二甲雙胍相比升高(調整后的HR=1.30，95%CI為1.1～1.6)。不同的磺脲類促泌劑惡性腫瘤死亡風險也不同，Monami等［32］研究發(fā)現(xiàn)，使用格列齊特＞36月可使癌癥風險降低(OR=0.40，95%CI 為0.21～0.57)，而使用格列本脲＞36月會增加癌癥風險(OR=2.62，95%CI 為1.26～5.42)。Yang等［33］研究顯示，格列苯脲和格列齊特都具有降低2型糖尿病患者惡性腫瘤的風險，且呈劑量相關性，其結論與以往結果不同。

4.4 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類降糖藥物作用于過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)來增加胰島素敏感性。體外研究表明這類藥物有抑制細胞生長、誘導細胞凋亡和分化的作用［34］，由于臨床應用時間較短，有關噻唑烷二酮類與癌癥風險間長期大規(guī)模研究尚少。Hassan 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類口服降糖藥物可使肝細胞癌發(fā)生危險降低70%(RR=0.30)，對233例糖尿病合并前列腺癌的患者進行研究顯示，噻唑烷二酮可顯著改善糖尿病合并前列腺癌患者的生存率［36］。噻唑烷二酮可使前列腺癌的危險降低 54.6%(RR=0.454，P=0.04)，其作用與二甲雙胍相似(RR=0.55，P=0.035)。但也有研究結論相反，Ramos-Nino等［37］對1003例糖尿病患者研究顯示，使用噻唑烷二酮會增加癌癥風險。Monami等［38］進行的薈萃分析認為噻唑烷二酮與癌癥風險間的關系在統(tǒng)計學上無顯著性。

5 抗腫瘤治療與糖尿病

糖皮質激素是淋巴瘤等惡性腫瘤常用的抗腫瘤藥物，還常用于化療過程中過敏反應、炎癥反應和胃腸道反應的防治，糖皮質激素不僅會直接升高血糖，高劑量糖皮質激素還可以引起嚴重胰島素抵抗或使原有的糖尿病病情急劇加重。針對前列腺癌的抗雄激素治療也會影響糖代謝，抗雄激素會使肌體脂肪組織增加，肌肉組織減少，升高膽固醇，最終導致胰島素抵抗甚至糖尿病?；熕幬锏募毎拘詣t可能損害胰島細胞引起血糖升高［39］。應用越來越廣泛的分子靶向抗腫瘤藥物對血糖一般沒有直接影響，但這類藥物可能通過影響IGF-1及其胞內細胞傳導而改變糖代謝。IGF-1信號通路對于維持血糖平衡和控制腫瘤發(fā)展均有關鍵作用。

綜上所述，糖尿病與惡性腫瘤之間的復雜關系仍需大量深入研究，目前的研究結論提醒人們，需重視糖尿病患者的腫瘤篩查，盡快制定相應的風險評估工具和有效的腫瘤預防策略，爭取早期診斷、早期治療，在選擇降糖藥物和抗腫瘤藥物時，應警惕潛在的風險，制定更合理的治療方案，從而改善預后。

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