姜小建，謝紫陽，張玲霞，朱建偉，張志明，張瀝，宋英，馬京玲，莊坤

（西安市中心醫(yī)院，西安 710003）

臨床研究顯示，幽門螺桿菌的產(chǎn)生，可引發(fā)多種疾病，包括消化性潰瘍、慢性胃炎等，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)胃癌，危及患者的生命安全，因此受到醫(yī)院和各界人士的高度重視［1］。在清除幽門螺桿菌方面，臨床醫(yī)學(xué)出現(xiàn)較多的抗生素藥物，如克拉霉素、四環(huán)素、阿莫西林等，但這些藥物在應(yīng)用過程中，極易出現(xiàn)耐藥情況，降低抗菌效果。如何有效地清除幽門螺桿菌，是臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，也是消化性潰瘍、慢性胃炎等疾病治療的關(guān)鍵點(diǎn)。本文將對幽門螺桿菌耐藥情況作一綜述研究。

1 幽門螺桿菌耐藥特征

1.1 受患者用藥史的影響

幽門螺桿菌主要表現(xiàn)為革蘭染色陰性，其未存在芽胞，且桿菌呈現(xiàn)出螺旋彎曲狀［2］。幽門螺桿菌最初發(fā)現(xiàn)于澳大利亞，醫(yī)學(xué)專家Marshall等人在臨床研究中發(fā)現(xiàn)胃炎病人的胃黏膜組織存在幽門螺桿菌，并將其從胃黏膜組織中分離出來。幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)，帶動了各種抗菌藥物的產(chǎn)生，如咪唑類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、β－內(nèi)酰胺類藥物等，這些藥物的產(chǎn)生，在防治幽門螺桿菌感染方面發(fā)揮著重要的作用?？股厮幬飸?yīng)用時(shí)間過長，極易產(chǎn)生耐藥情況，降低了藥物自身的抗菌效果［3］。Toracchio等［4］對歐洲406例使用抗生素的消化道患者實(shí)施藥敏試驗(yàn)，其結(jié)果顯示，阿莫西林藥物及甲硝唑藥物初次使用時(shí)的耐藥率為0.2%與36.7%，在多次應(yīng)用后，兩種藥物的耐藥率明顯提高，阿莫西林藥物的耐藥率上升到1%，甲硝唑藥物的耐藥率上升到69.8%，證實(shí)幽門螺桿菌耐藥率受患者用藥史的影響大。

1.2 存在地區(qū)差異性

幽門螺桿菌在不同地區(qū)，其耐藥性有所不同，出現(xiàn)明顯的地區(qū)差異性［5］。據(jù)相關(guān)資料報(bào)道，在歐洲地區(qū)，對于阿莫西林，幽門螺桿菌的耐藥率高達(dá)5%以上；對于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，幽門螺桿菌的耐藥率高達(dá)10%以上；對于甲硝唑類藥物，幽門螺桿菌的耐藥率高達(dá)30%［6］。在亞洲地區(qū)，喬文等［7］對中國陜西省西安市幽門螺桿菌的耐藥性進(jìn)行分析與研究，通過E－test藥敏試驗(yàn)及瓊脂稀釋法等多種方法對幽門螺桿菌的耐藥情況進(jìn)行嚴(yán)格的檢測，涉及到的抗菌藥物有克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑等，其中MIC范圍如下：克拉霉素0.016～1.0μg／mL，阿莫西林0.016～0.19μg／mL，甲硝唑0.50～32μg／mL。耐藥情況如下：對于甲硝唑藥物，幽門螺桿菌的耐藥率為58%，而對于克拉霉素藥物及阿莫西林藥物，幽門螺桿菌的耐藥率為0%。證實(shí)在中國西安地區(qū)，對于甲硝唑藥物，幽門螺桿菌的敏感性較差，具有較高的耐藥率；對于克拉霉素藥物及阿莫西林藥物，幽門螺桿菌的敏感性較好，未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。徐平如等［8］對中國廣東深圳市幽門螺桿菌的藥敏及耐藥情況進(jìn)行分析，并通過試驗(yàn)檢測得出MIC范圍：克拉霉素0.016～1.2μg／mL，阿莫西林0.28～32μg／mL，甲硝唑0.54～32μg／mL。耐藥率如下：克拉霉素藥物未出現(xiàn)耐藥情況，幽門螺桿菌的耐藥率為0%；對于阿莫西林藥物，幽門螺桿菌的耐藥率為37.50%；對于甲硝唑藥物，幽門螺桿菌的耐藥率為65%。從徐平如等人的結(jié)果可看出，在廣東深圳地區(qū)，對于克拉霉素藥物，幽門螺桿菌的敏感性較好，未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象；對于阿莫西林藥物及甲硝唑藥物，幽門螺桿菌的敏感性較差，具有較高的耐藥率。

1.3 性別、年齡、家庭等影響因素

臨床研究顯示，幽門螺桿菌的耐藥情況除了受用藥史和地區(qū)的影響外，還受到疾病、種族、性別及年齡的影響。與成人患者相比，兒童患者幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性比較高，女性患者幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性通常比男性高。此外，張曉光等［9］認(rèn)為，幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性出現(xiàn)家庭傳染傾向，如父輩中幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性較高，則其下一代幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性也相對比較高。郭佳鶴等在研究中發(fā)現(xiàn)，相對于歐洲女性，亞洲女性幽門螺桿菌對甲硝唑的耐藥性較高，且與年齡關(guān)系較大，＜40歲的亞洲女性，其幽門螺桿菌更易出現(xiàn)耐藥情況。

2 幽門螺桿菌耐藥機(jī)制分析

Glupczynski等［13］認(rèn)為，耐藥菌株出現(xiàn)突變是導(dǎo)致幽門螺桿菌存在耐藥情況的主要原因，除了菌株突變原因外，耐藥遺傳也是重要的原因。目前大部分的醫(yī)生認(rèn)為耐藥情況的產(chǎn)生主要有以下機(jī)制：第一，抗生素藥物自身的機(jī)制?？咕幬锶绨⒛髁只蛘呒紫踹虻瓤赏ㄟ^相關(guān)的作用靶位，達(dá)到與患者幽門螺桿菌有機(jī)結(jié)合的目的，因此產(chǎn)生抗菌效果。但患者在使用這些抗生素時(shí)，其存在的靶位結(jié)構(gòu)極易出現(xiàn)較大變化，可使抗菌藥物的抗菌作用失效，或降低抗菌藥物的活性，因此極易產(chǎn)生耐藥情況［10］。第二，細(xì)菌酶系統(tǒng)出現(xiàn)較大的變化。抗生素在使用過程中，細(xì)菌可對其產(chǎn)生破壞性較強(qiáng)的酶，如氨基糖甙類醇化酶等，這種酶可破壞抗生素的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，使抗生素的抗菌作用大大降低［11］。

3 幽門螺桿菌耐藥性檢測方法分析

3.1 幽門螺桿菌對甲硝唑藥物耐藥的檢測

目前，甲硝唑藥物出現(xiàn)耐藥情況的機(jī)制尚未有一個明確的說法，難以預(yù)測基因可能發(fā)生的突變現(xiàn)象，可選擇免疫印跡法來檢測幽門螺桿菌對甲硝唑藥物的耐藥情況［12］。

3.2 幽門螺桿菌對克拉霉素藥物的檢測

檢測克拉霉素耐藥HP的方法有許多，包括實(shí)時(shí)定量PCR檢測法、通過對DNA酶免疫情況進(jìn)行測定法、寡核苷酸鏈接或限制片段長度多態(tài)性分析，結(jié)合聚合酶鏈反應(yīng)檢測法以及聚合酶鏈進(jìn)行反向雜交的檢測等方法［13］。突變位點(diǎn)檢測要以DNA測序作為標(biāo)準(zhǔn)。將各種方法應(yīng)用于臨床實(shí)踐上發(fā)現(xiàn)，實(shí)時(shí)定量PCR檢測法在檢測克拉霉素的點(diǎn)突變上，具有快速而準(zhǔn)確的優(yōu)勢特性［14］。其中聚合酶鏈進(jìn)行反向雜交的檢測方法，不僅操作簡便并且具有高檢測效率的特點(diǎn)，由于它能夠?qū)死顾氐狞c(diǎn)突變進(jìn)行多位點(diǎn)同時(shí)檢測，在普查標(biāo)本數(shù)量很多的檢測情況下非常適用。

3.3 幽門螺桿菌對其他藥物的耐藥檢測

四環(huán)素、阿莫西林等是常見的抗菌耐藥藥物，在對其耐藥HP檢測技術(shù)方面的研究缺少相關(guān)性的報(bào)道。隨著社會的發(fā)展和各種檢測技術(shù)的完善，陸續(xù)出現(xiàn)了生物芯片概念和成功分析出了HP全基因組等的研究成果，在此基礎(chǔ)上，又有學(xué)者提出了將DNA芯片應(yīng)用于檢測HP的設(shè)想，通過定量、定性等方式對HP基因進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。這個設(shè)想大膽而具有挑戰(zhàn)性，為了確保檢測結(jié)果的客觀真實(shí)，DNA芯片技術(shù)檢測HP過程中，運(yùn)用雜交法檢測靶基因時(shí)突破性的使用多種同時(shí)、多點(diǎn)同步的雜交原理方法，并采用了自動化的讀取手段，克服了人為讀取結(jié)果時(shí)易產(chǎn)生的誤差，為多種基因的比較提供了理論方法支撐。在基因多種同時(shí)、多點(diǎn)同步的雜交時(shí)，再進(jìn)一步分析運(yùn)用熒光信號強(qiáng)弱對雜交體定量，這是對治療HP相關(guān)性疾病和消化系統(tǒng)疾病中的HP關(guān)系研究的重要貢獻(xiàn)。DNA芯片技術(shù)檢測HP技術(shù)的成功，將有助于解決HP耐藥的檢測技術(shù)方面的缺失。

4 減少、杜絕HP耐藥的途徑

4.1 了解HP根除治療適用范圍

我國存在許多HP感染者，HP感染率居高不下，在對HP感染者進(jìn)行治療時(shí)，不是每個感染者都要采用HP根除治療法。依據(jù)全國HP科研協(xié)作組的一致建議，對于有重度異型增生的慢性胃炎、胃癌家族史等患者，病情嚴(yán)重時(shí)可建議使用HP根除治療；而患者具有早期胃癌術(shù)后、MALT淋巴瘤和消化性潰瘍等情形之一時(shí)，必須采用HP根除治療法；除此之外其他HP感染者都不應(yīng)該使用HP根除治療法。

4.2 藥物聯(lián)合使用

單獨(dú)使用任何一種抗生素都可能使患者出現(xiàn)耐藥性，應(yīng)減少、杜絕使用一種抗生素來根除HP的方法。為達(dá)到根除HP的良好療效，應(yīng)該采取藥物聯(lián)合使用的方式。例如，將抗生素和鉍劑結(jié)合用藥，可以阻礙HP的耐藥株產(chǎn)生，再與PPI聯(lián)用使用，增強(qiáng)抗生素抗菌活性的同時(shí)，還能增加胃黏膜的藥物濃度?，F(xiàn)階段采用比較多的是三聯(lián)療法（2種抗生素和鉍劑或PPI聯(lián)合用藥），三聯(lián)療法治療的患者表現(xiàn)出不錯的依從性，并且HP根除率平均可達(dá)80%～90%。而將2種抗生素、鉍劑和PPI 4種藥物一起聯(lián)合的四聯(lián)療法，可將HP的平均根除率提升至96%，越高的根除率引發(fā)不良反應(yīng)的可能性越高，所以四聯(lián)療法要慎用，在治療時(shí)要根據(jù)患者的實(shí)際情況，進(jìn)行藥物聯(lián)合使用方法的選擇。

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