王東娟，呂喜英，劉蘭芳

(1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院)

局部晚期非小細胞肺癌治療新進展

王東娟1，呂喜英2△，劉蘭芳2

(1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院)

非小細胞肺癌;局部晚期;治療

據(jù)統(tǒng)計，每年全世界新診斷的肺癌病例高達120萬例，到2025年, 亞洲非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)將占80%。在世界范圍內，肺癌是男性和女性首位的癌癥死因。近30年，我國肺癌發(fā)病率呈上升趨勢,大城市中男性肺癌死亡率占所有惡性腫瘤的38%,女性占16%,均居首位。80%以上肺癌為NSCLC，可手術切除的約占25%。局部晚期非小細胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer,LANSCLC)是指已伴有縱隔淋巴結(N2)和鎖骨上淋巴結(N3)轉移、侵犯肺尖部和縱隔重要結構(T4)，用現(xiàn)有的檢查方法未發(fā)現(xiàn)有遠處轉移的NSCLC。侵犯縱膈重要結構是指侵犯心包、心臟、大血管、食管和隆凸的NSCLC。

對于ⅢA(T1-3N2)NSCLC患者，治療以手術切除為主，對于N2切緣陽性的術后輔以放化療;對于不可手術的ⅢA(T4 N0-1)NSCLC患者，ⅢB(T4侵犯心臟等N2-3)NSCLC患者，治療手段以同步放化療為主。近年來，外科手術、化療方案的選擇、放療劑量的標準及分子靶向藥物的應用都取得了更多的進展，使越來越多的NSCLC患者受益?，F(xiàn)就LANSCLC的治療進展綜述如下:

1 外科治療

對于可手術切除的LANSCLC, 外科治療療效顯著優(yōu)于內科治療。

1.1 N2肺癌 部分N2肺癌可獲得較好的手術效果。吳一龍[1]對532例肺癌分別行系統(tǒng)性縱膈淋巴結清掃術和縱膈淋巴結采樣術的隨機對照研究顯示,清掃術的中位生存時間為59個月,采樣術則為34個月,二者所含Ⅲ期病例的5年生存率分別為26.98%和6.18%,差異顯著。肺門縱膈淋巴結清掃作為肺癌手術的有機組成部分已成共識。

1.2 侵犯心臟大血管的局部晚期肺癌 2001年，周清華[2]報道外科治療侵犯心臟大血管的局部晚期肺癌349例,其中肺動脈切除重建205例、部分左心房切除重建75例、上腔靜脈切除重建65例、胸主動脈切除重建4例,手術死亡率僅0.6%,術后1、3、5、10 年生存率分別達79.36%、59.93%、33.14%和23.56%。其中肺切除合并肺動脈切除重建者的5年生存率為38.24%,上腔靜脈切除重建者為29.67%,部分左心房切除重建者為31.23%,胸主動脈切除重建者為33.33%。說明肺切除及受侵心臟大血管切除重建能明顯提高患者的生存率, 并改善預后。

1.3 侵犯大氣道的局部晚期肺癌 通過隆突切除成形、支氣管袖式成形,使過去一些不能手術的中央型肺癌變?yōu)榭墒中g切除,或需行全肺切除的患者僅行肺葉切除,并達到同樣的手術徹底性。雖然施行隆突手術的常為T4患者,但5年生存率可達30%-45%。國外有學者報道[3],通過支氣管吻合重建、血管移植及替代，患者術后5年生存期超過30%。

1.4 體外循環(huán)技術 體外循環(huán)技術應用于局部晚期肺癌手術, 使原本常規(guī)方法不能切除的肺癌獲得局部完全切除, 如肺癌侵及肺動脈干、左心房內巨大癌栓形成、腫瘤經(jīng)上腔靜脈侵入右心房等,以及部分隆突切除手術。

然而,外科手術也有一定的局限性。作為局部治療，外科手術的目的在于最大限度地清除肺癌組織，但對可能存在的隱匿病變或微轉移病變則無能為力。臨床上，即使是IA肺癌患者，5年生存率也僅70%，仍未達到100%，其中20%術后出現(xiàn)復發(fā)轉移[4]。近年來，分子生物學的迅猛發(fā)展給肺癌外科治療帶來全新理念，集中體現(xiàn)便是肺癌的分子分期[5]，分子分期是對傳統(tǒng)TNM分期的有效補充，將對外科適應癥的選擇及綜合治療產生深遠影響;可從分子水平確定肺癌外科治療的根治性或姑息性，解釋同一分期肺癌外科治療療效的異質性現(xiàn)象。

2 放射治療

在NSCLC的治療中，對局部病灶和遠處轉移都需要引起重視，因為這兩方面都是NSCLC能否治愈的關鍵。對NSCLC的胸內病灶，外科手術治療是首選，但是只限于早期患者。而對LANSCLC的治療以放射治療占主導地位，同時也可應用于術后治療和對Ⅳ期病人的姑息性治療。隨著計算機技術在影像診斷和放療領域中應用的進展，三維適形放療(3DCRT)和調強放療(IMRT)技術出現(xiàn)了。它們是建立在計算機技術在放療過程應用的基礎上，包括腫瘤、正常組織和器官的三維結構重建，同時包括放療計劃的制定、劑量計算、計劃驗證、放療實施、過程記錄、質量保證和質量控制等各個方面。所有這些技術使得放療更加精確，而且放療劑量可以更好地集中在腫瘤上，使腫瘤周圍的正常組織耐受劑量降到最低，能夠在不增加正常組織受量、不增加放療并發(fā)癥的情況下，實施劑量遞增，從而得到更高的腫瘤局控率。3DCRT的基礎是三維多野照射，每個照射野都聚焦在同一點也即腫瘤中心。通過放療計劃設計系統(tǒng)(TPS)，這些照射野經(jīng)精確的設計，達到殺滅腫瘤和避免正常組織過高耐受量的目的。3DCRT適用于大多數(shù)不規(guī)則形狀的凸形腫瘤，但對于外形極不規(guī)則的腫瘤，尤其是凹形腫瘤或與重要臟器緊密聯(lián)系的腫瘤，3DCRT仍不能完全滿足需要。在這些情況下，IMRT就是最好的選擇。IMRT是在多野照射的基礎上，根據(jù)腫瘤的情況，每個照射野給不均勻的劑量，通過調節(jié)劑量強度達到適形照射的要求。

但是，不管哪種方式，由于局部晚期NSCLC病期較晚，且周圍有心臟、食管、脊髓等危及器官，以及正常肺組織的耐受劑量限制，用放療難以提高照射劑量。主要的治療毒副作用為放射性食管炎和放射性肺炎。

3 化學藥物治療

從分子水平及作用機制方面可將化療藥物分為四類:

3.1 直接破壞DNA的藥物 ⑴鉑類配合物:如順鉑、卡鉑。此類藥物利用鉑類部分與DNA同一條鏈的堿基或兩條鏈的堿基形成交叉聯(lián)結。⑵烷化劑:如環(huán)磷酰胺(CTX)、馬利蘭等。這類藥物可引起DNA分子內鳥嘌呤堿基N7或腺嘌呤N3分子的交聯(lián)。⑶DNA嵌合類抗癌藥:如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素等。此類藥物能插入DNA的雙螺旋鏈，改變DNA的模板性質，抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA、RNA的合成。

3.2 間接破壞DNA藥物 ⑴影響核酸合成的藥物，如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等。⑵博萊霉素、絲裂霉素等，通過產生自由基引起堿基損傷和DNA鏈斷裂。⑶鬼臼乙叉苷等，可抑制DNA拓撲異構酶，使DNA與酶蛋白結合形成的易解離復合物趨于穩(wěn)定和僵化，從而使DNA鏈斷裂。

3.3 有絲分裂抑制劑 如長春新堿、秋水仙堿等，可與微管蛋白結合，阻止微小管的裝配。

3.4 蛋白質合成的抑制劑 嘌呤霉素可在核糖體水平干擾遺傳信息的翻譯，影響蛋白質的合成。

早期有關NSCLC新輔助治療的臨床研究主要針對Ⅲa期患者，一項于MD Anderson進行的研究非常經(jīng)典[6]，該研究比較了Ⅲa期NSCLC患者隨機接受CTX、VP-16聯(lián)合順鉑方案化療3周期與僅接受手術治療的生存情況，結果新輔助化療組患者生存期明顯優(yōu)于單獨手術組，新輔助化療組3年和5年生存率分別為43%和36%，而單獨手術組只有19%和15%。近年來，新輔助化療主要選擇含鉑的兩藥聯(lián)合治療方案，SWOG9900[7]是一項有關新輔助化療的Ⅲ期臨床研究，335例NSCLC患者隨機分為兩組，一組接受紫杉醇聯(lián)合含鉑方案新輔助化療，另一組僅接受手術治療，此試驗在進行過程中由于多項其它相關研究結果顯示新輔助治療的明顯生存優(yōu)勢而提前終止，初步分析結果驗證了新輔助治療的優(yōu)勢。

4 放/化療綜合治療

放療/化療綜合治療是目前被廣泛接受的LANSCLC的治療模式。根據(jù)隨機對照臨床研究(RCT)和Meta分析結果,證明LANSCLC放療/化療綜合治療優(yōu)于單純放射治療,而在放療與化療結合的形式上可分為序貫化、放綜合治療和同步化、放綜合治療兩種。比較兩種治療模式,同步化、放綜合治療則顯示出在療效方面優(yōu)于序貫治療,但同時帶來治療并發(fā)癥的增加[8-10]。對同時化放療的接受主要基于RTOG9410的結果[11]，RTOG9410將611例不能手術切除的Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC隨機分為3組:(1)序貫化療放射治療(SEQ):順鉑100 mg/m2,第1、29天,長春花堿5mg/m2,每周1次,連用5周,放射治療在第50天開始,60Gy/30次,每周5次。(2)同時化療放射治療(CON-QD):化療和放射治療方案和劑量同,放射治療在治療的第1天開始。(3)同時化療+超分割放射治療(CON-BID):順鉑50mg/m2,第1、8、29、36天,VP-16 50mg Bid,第1、2周和第5、6周,放射治療在治療的第1天開始,總量69.16Gy,11.2Gy Bid。結果:中位生存期分別為14.16、17.10、15.16個月，4年生存率分別為12%、21%和17%。非血液系統(tǒng)毒性反應，同時化放療組高于序貫化放療組，三組急性和晚期非血液系統(tǒng)毒性分別為30%、48%、62%和14%、15%、16%。該研究結果顯示CON-BID并不優(yōu)于CON-QD,且前者急性和晚期毒性均大于后者。

結合2011年NCCN指南:不能手術的ⅢA期及ⅢB期NSCLC都以同步放化療為主要治療手段。綜合以上，同步放化療已成為LANSCLC的標準治療模式。

2012年的ASCO會議提出，同步放化療后的鞏固化療不能使LANSCLC患者受益。在PubMed上系統(tǒng)檢索了從1995年1月1日至2011年11月31日之間的相關Ⅱ/Ⅲ期的臨床試驗，這些試驗都是評價接受同步放化療治療的LANSCLC患者生存的研究，收集每個研究中相關數(shù)據(jù)，包括中位生存期和相應的95%可信區(qū)間，并進行匯總。結論:同步放化療后的鞏固化療不能使LANSCLC患者受益。

晚期NSCLC老年患者聯(lián)合放化療優(yōu)于單純放療，這是一項隨機、對照的3期臨床試驗。納入受試者為不能手術的Ⅲ期NSCLC患者，年齡大于70歲。受試者被隨機納入到放化療組(60Gy+小劑量的卡鉑30mg/m2)和單純放療組。分層因素:東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)，分期(ⅢA或ⅢB期)和受試者來源機構。主要終點為總生存率，并根據(jù)ECOG評分、分期和受試者來源機構進行分層分析。放化療組和單純放療組的中位生存期分別為22.4個月和16.9個月。

同步放化療的主要優(yōu)點在于:①放射治療主要殺傷處于G2、M、G1期的癌細胞，而化療可作用于各期癌細胞，兩者聯(lián)用可互補;②在放療的同時進行化療，能殺傷全身微小轉移病灶，達到延長生存期的目的[11];③化療后腫瘤縮小，局部血供改善，乏氧細胞減少，增強放射治療敏感性，同步放化療能干擾腫瘤細胞放射治療后的亞致死損傷后DNA修復[12];④與放化療分步進行相比，同步放化療使總的療程縮短，從而提高生活質量。

雖然同步放化療與序貫放化療相比，同步放化療能提高局部控制率和生存率,但急性反應增加。

5 關于LANSCLC化療方案的選擇

在同期化療的方案中多含有鉑類藥物。一項隨機Ⅱ期臨床試驗CALGB9431對第3代化療新藥聯(lián)合順鉑的化療方案在不可切除的Ⅲ期NCSLC中的作用進行了研究，試驗組175人，隨機分為3組，分別接受吉西他濱＋順鉑、紫杉醇＋順鉑、長春瑞濱＋順鉑的化療方案。結果:3組的有效率接近，分別為40%、33%和44%，全組中位生存期為17個月，超過了CALGB 以往的臨床研究。故目前推薦使用的藥物為第3代藥物加鉑類。

培美曲塞和卡鉑或順鉑聯(lián)合同步放化療后，以培美曲塞鞏固治療預后良好的不可手術ⅢA/ⅢB期NSCLC患者的II期研究，分析中位生存期、療效及毒性。結果顯示:培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑同步放化療治療局部晚期NSCLC耐受性好，容易接受。培美曲塞聯(lián)合順鉑的有效性較優(yōu)越，培美曲塞能安全用于同步放化療后的鞏固治療。

IPASS隨機對照Ⅲ期研究對吉非替尼與紫杉醇+順鉑方案一線治療不吸煙或少吸煙肺腺癌亞洲患者的療效，顯示吉非替尼較TC方案顯著改善PFS，尤其對EGFR突變者療效好，而對于EGFR野生型幾乎無作用[13]。其它研究還顯示，GFR突變主要是由外顯子19的一段核苷酸缺失和外顯子21的點突變組成，以前者居多。EGFR外顯子19的突變可使小分子TKI的療效達到RR90%-100%、TTP12個月、OS34個月，外顯子21的突變達到RR60%、TTP5個月、OS8個月[14、15]。貝伐單抗是一個重組的人源化IgG1單克隆抗體，可與血管內皮生長因子(VEGF)結合，阻礙VEGF與其受體在內皮細胞表面相互作用。比較重要的ECOG4599研究，將878名局部晚期NSCLC 患者在原來標準方案GP基礎上加或不加貝伐單抗，隨機分為2組，發(fā)現(xiàn)加貝伐單抗組與不加貝伐單抗組的中位生存期比為12.3:10.3個月(P=0.003)，PFS為6.2:4.5個月(P＜0.001)，RR為35%:15%(P＜0.001)[16]。此研究首次將晚期NSCLC的中位生存期提高到12個月以上。西妥昔單抗聯(lián)合一線方案治療NSCLC仍引人矚目，F(xiàn)LEX[17]是繼E4599研究后又一個單克隆抗體加化療在NSCLC治療中獲益的研究，與單純化療的對照組相比，OS為11.3:10.1個 月(P=0.044)，RR為36%:29%(P=0.012)，PFS均為4.8個月，兩組無差別。西妥昔單抗與吉非替尼不同，它不要求EGFR突變，只要有表達就行，因此，使用范圍大大擴展。

2012年ASCO會議提出Lux-Lung3試驗[18](阿法替尼一線治療EGFR突變肺腺癌)，阿法替尼是第二代雙重不可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，能同時抑制EGFR和HER-2兩種受體。對于常見突變(Del19＋L858R)患者人群，阿法替尼較化療顯著延長PFS，分別為13.6:6.9個月(P＜0.001)，并降低53%的進展風險。安全性與既往阿法替尼研究一致，最常見的不良事件為腹瀉與皮疹，容易控制，且治療中斷率較低。Lux-Lung3是迄今規(guī)模最大的首次以培美曲塞聯(lián)合順鉑作為對照組，阿法替尼治療EGFR突變肺癌的全球前瞻性研究，結果證明了阿法替尼一線治療EGFR突變的肺腺癌患者能顯著延長PFS，延緩了肺癌相關癥狀惡化，并提高生活質量。

目前，克唑替尼加入一線治療行列,2012年版NCCN指南推薦:對于ALK陽性的NSCLC患者，一線治療可選擇克唑替尼。近年來，EML4-ALK已成為靶向治療研究的新寵。在腺癌、從未吸煙或少量吸煙的患者中，EML4-ALK融合的機率高，且與ALK陰性的NSCLC患者相比，ALK陽性患者年齡較輕，但預后較差。克唑替尼是ALK和C-MET基因或其變異體的雙重阻斷劑。2011年8月，美國FDA批準克唑替尼用于局部晚期或轉移性ALK陽性NSCLC的一線治療?？诉蛱婺崾欠窨捎糜诙€治療，目前一項正在進行的隨機Ⅲ期臨床研究(PROFILE1007)對克唑替尼與其它二線治療方案進行了比較，我們也期待結果的發(fā)表。克唑替尼加入一線治療無疑是NSCLC患者靶向治療的一項重大突破，但是盡管有效率比較高(＞80%)，但克唑替尼治療有效的患者通常在用藥1年后就會發(fā)生耐藥，所以，探明克唑替尼耐藥機制及如何克服耐藥仍有待進一步研究探索。

[1]吳一龍,楊學寧.非小細胞肺癌縱膈淋巴結清除的20年研究[J].中華腫瘤防治雜志,2008,8(1):142-144.

[2]周清華,劉倫旭,劉斌,等.肺切除合并心臟大血管切除重建治療局部晚期肺癌[J].中國肺癌雜志，2001,12(101): 146-150.

[3]Yildizli B,Dartevelle PG,Fadel E,et al.Results of primary surgery with T4 non-small cell lung cancer during a 25-year period in a single center:the benefit is worth the risk[J].Ann Thorac Surg,2008,86(4):1065-1075.

[4]Butts CA,Ding K,Seymour L,et al.Randomized phase Ⅲ trial of vinorelbine plus cisplatin completely resected stage IB and II nonsmal-cell lung cancer:updated survival analysis of JBR-10[J].J Clin Oncol,2010,28(1):29-34.

[5]Zhou Q,Shi Y ,Chen J,et al.Long-term survival of personalized surgical treatment of locally advanced non-small cell lung cancer based on molecular staging[J].Chin J Lung Cancer,2011,14(2):86-106.

[6]Roth JA,Atkinson EN,Fossella F,et al.Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stageⅢA non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,1998,21(1):1-8.

[7]Pisters K,Vallieres E,Bunn P.S9900:a phaseⅢ trial of surgery alone or surgery plus preoperative(preop) paclitaxel/ carboplatin(PC) chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer(NSCLC):preliminary results[J].J Clin Oncol,2005,23(16):7012.

[8]Furuse K,Fukuoka M,Kawahara M,et al.Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine,and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,1999,17(9):2692-2699.

[9]Curran D,Scott C,Langer C,et al.Long-term benefit is observed in a phaseⅢcomparison of sequential vsconcurrent chemo-radiation for patients with unresected stage Ⅲ NSCLC:RTOG9410 [J].Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22(13):2499a.

[10]Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, et al.Concurrent cisplat in etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stageⅢ A (N2) and Ⅲ B non-small cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phaseⅡstudy 8805[J].J Clin Oncol,1995,13(8):1880-1892.

[11]Fietkau R.Concomitant radiochemotherapy of advanced nonsmall-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2001,33(Suppl):s65-76.

[12]Tada T,Minakuchi K,Matsui K,et al.A single institutional subset analysis of the WJLCG study comparing concurrent and sequential chemoradio therapy for stage Ⅲ non-small cell lung cancer[J].Radiat Med,2004,22(3):163-167.

[13]Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatin paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med,2009,361(10):947-957.

[14]Mitsudomi T,Kosaka T,Endoh H,et al.Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after ge fi tinib treatmet in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence[J].J Clin Oncol,2005,23(11):2513-2520.

[15]Riely GL,Pao W,Plam D,et al.Clinical course of patients with nonsmall cell lung cancer and epidermal growth factor receptor exon 19 and exon 21 mutations treated with ge fi tinib or erlotinib[J]. Clin Cancer Res,2006,12(3Pt1):839-844.

[16]Sandler A,Gray R,Perry MC,et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non- small-cell lung cancer[J].N Eng1 J Med,2006,355(24):2542-2550.

[17]Pirker R,Szczesna A,von Pawel J,et al.FLEX:A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbine (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) [J].J Clin Oncol,2008, 26(suppl):6s.

[18]Yang JC,Hirsh V,Schuler M,et al.Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3:aphase III study of afatinib or cisplatin/ pemetrexed in patients with advancedlung adenocarcinoma with EGFR mutations[J].J Clin Oncol,2013,31(27):3342-3350.

(綜述講座欄目編輯:張玉亭)

R734.2

A

1004-6879(2013)06-0520-04

2013-07-03)

△ 通訊作者