羅 敏 綜述，肖 謙審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年科 400016）

糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康和生命的慢性代謝性疾病之一，隨著人們生活水平的提高，其患病率和病死率急劇上升［1］。其中，心血管并發(fā)癥是糖尿病患者最主要的死亡原因，約80%的糖尿病患者最終死于心血管疾?。?］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，糖尿病患者心血管并發(fā)癥，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心肌病等的發(fā)病率顯著增加［3］。糖尿病患者的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)與血糖濃度密切相關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖化血紅蛋白每降低1%，心肌梗死的發(fā)生率同比降低14%，微血管并發(fā)癥同比降低37%。胰高血糖素樣肽－1（glucagonlike peptide－1，GLP－1）是一種葡萄糖依賴性促胰島素多肽，除了能有效降低血糖外，還具有抑制心肌細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞分化功能、修復(fù)血管內(nèi)皮、降低血脂和血壓、減輕體質(zhì)量等心血管保護(hù)作用。本文將GLP－1對(duì)心血管保護(hù)作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 GLP－1的來(lái)源與功能

GLP－1發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)80年代中期，是胰升糖素原在枯草桿菌蛋白酶作用下生成的，包含30個(gè)氨基酸，主要由小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌。GLP－1可激動(dòng)胰島β細(xì)胞上的GLP－1受體，刺激胰島素的合成和分泌，從而降低血糖，這種刺激作用隨著血糖水平的下降而逐漸減弱，從而達(dá)到最佳胰島素分泌和血糖控制，即葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)。GLP－1進(jìn)入循環(huán)后迅速被二肽酰肽酶4（dipeptidyl－peptidase－4，DPP－Ⅳ）降解而失活，其生物半衰期僅數(shù)分鐘，因而限制了天然GLP－1的臨床應(yīng)用。GLP－1通過(guò)配體－受體結(jié)合方式與細(xì)胞表面的特異性GLP－1受體（glucagon－like peptide－1receptor，GLP－1R）結(jié)合而發(fā)揮作用［4］。GLP－1R含463個(gè)氨基酸殘基，屬于跨膜G蛋白耦聯(lián)受體超家族，廣泛表達(dá)于胰腺、胃腸道、心、肺、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。提示GLP－1的生物學(xué)作用并不局限于胰腺，可能還存在廣泛的胰腺外作用。

2 GLP－1的心血管保護(hù)途徑

2.1 抑制心肌細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡在形態(tài)學(xué)上完全不同于壞死的細(xì)胞程序性死亡。大量的研究證實(shí)，糖尿病心肌病的發(fā)生機(jī)制與細(xì)胞代謝異常和細(xì)胞器（如線粒體、肌纖維膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等）功能缺失引起細(xì)胞凋亡有關(guān)，抑制心肌細(xì)胞凋亡可以有效保護(hù)心肌。Ravassa等［5］研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞的凋亡與星形孢菌素有關(guān)。GLP－1可通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal－regulated kinase，ERK）1／2的活性，抑制星形孢菌素誘導(dǎo)的線粒體膜去極化，從而阻止星狀孢子素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。Xie等［6］通過(guò)建立體外培養(yǎng)的乳鼠心室肌細(xì)胞缺血再灌注損傷模型，模擬缺血再灌注過(guò)程，造成心肌細(xì)胞的損傷后，再給予GLP－1預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌乳酸脫氫酶（myocardial lactate dehydrogenase，LDH）、半胱天冬酶－3（caspase－3）活性和細(xì)胞凋亡率均明顯低于單純?cè)炷＝M，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GLP－1在一定程度上減輕了缺血再灌注造成的損傷，對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。以上實(shí)驗(yàn)分別給予PI3K抑制劑LY294002和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）抑制劑U0126后，GLP－1的保護(hù)作用均被不同程度的減弱，提示GLP－1的保護(hù)作用可能主要是通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的，且這種抑制作用可能與PI3K／蛋白激酶B和MAPK所介導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡作用有關(guān)。Bao等［7］建立缺血再灌注損傷模型后測(cè)量心肌損傷面積并檢測(cè)心臟中脫氧葡萄糖、乳酸的含量。再給予GLP－1受體激動(dòng)劑阿必魯泰1、3、10mg／kg治療后，心肌損傷面積分別減少7.2%～9%、12.2%～15.6%、13.7%～13.9%，葡萄糖含量增加67%，乳酸含量減少55%。研究結(jié)果表明GLP－1及其類似物可以減少缺血再灌注心肌損傷面積。其機(jī)制可能與增加心肌對(duì)糖類的吸收、加速乳酸代謝、改善心肌能量代謝，抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。Brown等［8］研究發(fā)現(xiàn)，給予心肌缺血小鼠模型皮下注射GLP－1類似物Exendin－4后可以提高心肌細(xì)胞缺血性損傷的恢復(fù)率，并且能減少細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化的發(fā)生，抑制心肌細(xì)胞的凋亡。GLP－1對(duì)抑制心肌細(xì)胞的凋亡、減輕缺血再灌注造成的心肌細(xì)胞損傷具有重要作用。

2.2 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 糖尿病可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與炎癥細(xì)胞因子、氧化低密度脂蛋白和氧化應(yīng)激密切相關(guān)［9］。研究表明，循環(huán)血中氧化低密度脂蛋白的水平與抗動(dòng)脈內(nèi)皮損傷能力呈負(fù)相關(guān)［10］。氧化低密度脂蛋白被血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收后，通過(guò)蛋白二硫化物還原酶的激活、氧化亞氮合酶的解耦聯(lián)、過(guò)氧化脂質(zhì)的生成產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死和凋亡。Liu等［11］研究發(fā)現(xiàn)聚合糖酶－1的激活、誘生型氧化亞氮合成酶及氧化亞氮的產(chǎn)生可以激發(fā)氧化低密度脂蛋白導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死和凋亡，GLP－1可以有效地阻止聚核糖酶－1／誘生型氧化亞氮合成酶／氧化亞氮途徑以減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，保護(hù)血管。Shiraki等［12］研究表明，高糖環(huán)境下產(chǎn)生的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。利拉魯肽可以通過(guò)抑制蛋白激酶C、核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor－kappa b，NF－κB）途徑及還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性，減少臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。Gaspari等［13］研究結(jié)果顯示，利拉魯肽可以抑制血漿酶原激活激活酶抑制因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。以上研究結(jié)果表明，GLP－1及其類似物對(duì)減少血管內(nèi)皮損傷、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能具有重要作用。

外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一類尚未表達(dá)成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞表型，是未形成血管的前體細(xì)胞，具有分化為血管的內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的能力，在出生后促進(jìn)血管新生和維持內(nèi)皮功能完整中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、冠心病及高脂血癥患者存在EPCs數(shù)目減少和生物學(xué)功能障礙的情況［14］。因此，對(duì)于糖尿病合并心血管疾病的患者，除降低血糖外，維持EPCs的數(shù)量和功能同樣具有非常重要的意義。目前較多研究結(jié)果證實(shí)，GLP－1除降血糖外，還在心血管內(nèi)皮的增殖和分化方面起重要作用。Xie等［15］研究表明，GLP－1可以改善EPCs的增殖能力，促進(jìn)EPCs血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，增強(qiáng)其向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管中的內(nèi)皮祖細(xì)胞分化和增殖過(guò)程中的重要因子。同一課題組還探討了經(jīng)GLP－1干擾后VEGF的變化與內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、分化的函數(shù)關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLP－1明顯能夠增強(qiáng)EPCs的增殖和表達(dá)，同時(shí)增加VEGF的分泌［16］。VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，是血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、成熟過(guò)程中必不可少的細(xì)胞因子。GLP－1提高部分由酪氨酸激酶誘導(dǎo)下的VEGF的產(chǎn)生，這有助于對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞生物學(xué)功能的改善。已有的實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，GLP－1可以通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞的生物活性、促進(jìn)EPCs的增殖及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化與修復(fù)、促進(jìn)血管新生及維持內(nèi)皮功能完整性等途徑保護(hù)心血管。

2.3 控制心血管事件的危險(xiǎn)因素 高血脂、高血壓、高血糖、高胰島素血癥均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，當(dāng)幾種因素并存時(shí)，可加速心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生及增加病死率［1］。良好的血脂、血壓、血糖控制可以減少心血管事件的發(fā)生。Klonoff等［17］完成了一項(xiàng)開(kāi)放性臨床研究，納入217例糖尿病患者，予GLP－1受體激動(dòng)劑——艾塞那肽10 μg每天2次治療，3年后與安慰劑組比較，結(jié)果表明，患者血中三酰甘油下降12%，總膽固醇下降5%，低密度脂蛋白膽固醇下降6%，高密度脂蛋白膽固醇增加24%，且體質(zhì)量在基線水平降低了（－5.3±0.4）kg。Schwartz等［18］研究發(fā)現(xiàn)，GLP－1具有降低餐后三酰甘油以及載脂蛋白B－48的作用。高血壓是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，也是心腦血管疾病主要的死亡原因。心臟后果預(yù)防評(píng)估研究結(jié)果顯示，每降低2.5mm Hg收縮壓和1mm Hg舒張壓可以使心肌梗死、卒中、4年以上心血管疾病病死率降低25%［19］。有研究證明，收縮壓每降低10 mm Hg可以使糖尿病的病死率減少25%［20］。Okerson等［21］分析關(guān)于GLP－1受體激動(dòng)劑——艾塞那肽在糖尿病合并高血壓的臨床療效評(píng)估中提出，給予患者10μg艾塞那肽，每天2次，54周后與安慰劑組相比，收縮壓大于130mm Hg和小于150mm Hg組，治療后收縮壓下降4.5～8.3mm Hg；收縮壓大于150mm Hg，收縮壓下降14.2～22.4mm Hg。以上結(jié)果提示，GLP－1通過(guò)良好的控制血壓以減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。低血糖可誘發(fā)糖尿病急性心血管事件。近期一些大規(guī)模強(qiáng)化降糖研究，如控制糖尿病心血管危險(xiǎn)行動(dòng)研究、退伍軍人糖尿病研究、強(qiáng)化血糖控制與2型糖尿病患者的血管轉(zhuǎn)歸研究等結(jié)果均顯示，強(qiáng)化降糖不但沒(méi)有減少心血管疾病的發(fā)生率，反而增加了糖尿病患者的病死率。GLP－1具有依賴血糖刺激胰島素分泌的作用，隨著血糖水平的下降其促胰島素分泌的作用也減弱，GLP－1降血糖作用的自限性，不會(huì)造成人體低血糖反應(yīng)，最大限度地減少了糖尿病心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此，GLP－1可通過(guò)有效降糖、減少低血糖的發(fā)生，改善血壓、血脂等心血管危險(xiǎn)因素，降低心血管事件的發(fā)生。

3 結(jié) 語(yǔ)

多年來(lái)的臨床實(shí)踐證明，對(duì)糖尿病患者的治療，若只是單純降糖，并不能完全阻止或逆轉(zhuǎn)器官和組織的損害，更不能達(dá)到降低心腦血管事件發(fā)生的預(yù)期目標(biāo)。因此，在降低血糖外，還需積極控制2型糖尿病患者的血脂、血壓，改善胰島素抵抗等?，F(xiàn)有的一些實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果顯示，GLP－1除了具有優(yōu)異的降血糖效果外，還具有抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善內(nèi)皮細(xì)胞分化功能、修復(fù)血管內(nèi)皮、改善血壓和血脂、減少低血糖發(fā)生率等功效，針對(duì)心血管事件的多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮保護(hù)作用，延緩糖尿病進(jìn)展及減少糖尿病心血管并發(fā)癥。這將為糖尿病心血管并發(fā)癥的防治提供新的方向。相信隨著對(duì)GLP－1調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及保護(hù)血管內(nèi)皮分子機(jī)制研究的深入，其將成為糖尿病心血管并發(fā)癥防治的重要選擇之一。但是，目前GLP－1對(duì)心血管的保護(hù)作用機(jī)制還不是很明了，許多的問(wèn)題尚未闡明，特別是關(guān)于GLP－1受體激動(dòng)劑及其類似物降低心血管危險(xiǎn)因素的益處更有待大型、長(zhǎng)期的臨床研究來(lái)證實(shí)。

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