劉 健，楊小玉，楊茂光，矯健航，董 健，夏威威（.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌443003；

2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院脊柱外科，吉林 長(zhǎng)春 130033）

中樞神經(jīng)損傷通常導(dǎo)致?lián)p傷部位支配的感覺及運(yùn)動(dòng)功能喪失。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后其損傷的軸突自發(fā)性再生能力十分有限，因此中樞神經(jīng)損傷后功能恢復(fù)一直是神經(jīng)科學(xué)研究的難點(diǎn)之一。大量研究[1]表明：大腦或脊髓損傷后人為給予藥物干預(yù)或?qū)κ窠?jīng)支配的肢體進(jìn)行相關(guān)功能鍛煉，均可以使患者或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物本已喪失的功能獲得明顯恢復(fù)。這些方法的直接證據(jù)是促進(jìn)損傷部位軸突再生使神經(jīng)傳導(dǎo)束重新連接，或是通過提高殘存的神經(jīng)軸突的可塑性重組神經(jīng)環(huán)路。對(duì)于中樞神經(jīng)損傷修復(fù)機(jī)制的探討和研究日益增多，然而中樞神經(jīng)功能恢復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及許多基因和蛋白的調(diào)控，近年來生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43（growth associated protein 43，GAP-43）已成為學(xué)者研究的焦點(diǎn)，關(guān)于GAP-43蛋白參與中樞神經(jīng)損傷修復(fù)的研究大量展開，同時(shí)對(duì)于調(diào)節(jié)和協(xié)同GAP-43蛋白發(fā)揮作用的其他信號(hào)分子的研究也日益深入。

GAP-43蛋白是一種膜相關(guān)磷蛋白，主要表達(dá)于發(fā)育或再生軸突的生長(zhǎng)錐末端，主要參與軸突生長(zhǎng)、突觸重構(gòu)以及兒茶酚胺和神經(jīng)肽類物質(zhì)的分泌[2]。GAP-43蛋白的表達(dá)貫穿于整個(gè)發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)的軸突生長(zhǎng)全過程，隨著神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，GAP-43的表達(dá)逐漸下降并呈區(qū)域性受限。但是，在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)中的很多部位可以出現(xiàn)伴隨軸突生長(zhǎng)的GAP-43的上調(diào)表達(dá)[3]。在一些非哺乳類脊椎動(dòng)物的視神經(jīng)受損后，隨著軸突再生可以出現(xiàn)GAP-43的增強(qiáng)合成，而哺乳類動(dòng)物視神經(jīng)損傷后卻未能出現(xiàn)其上調(diào)表達(dá)，其原因在于受損軸突未能再生[4]。在成熟的哺乳動(dòng)物的周圍神經(jīng)損傷后可以發(fā)現(xiàn)GAP-43的表達(dá)上調(diào)[5]，同時(shí)這種表達(dá)上調(diào)還可以在誘發(fā)大腦神經(jīng)元形成側(cè)支軸突發(fā)芽的過程中發(fā)現(xiàn)[6]。關(guān)于GAP-43蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)過程中的具體作用機(jī)制眾說紛紜，但大都集中于軸突再生和軸突導(dǎo)向2個(gè)方面。

1 促進(jìn)軸突再生

軸突再生是指特定條件下軸突的出芽、生長(zhǎng)、延伸、與靶細(xì)胞重建軸突聯(lián)系實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再支配而恢復(fù)功能的過程。與周圍神經(jīng)不同，成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后軸突常不能有效再生，影響中樞神經(jīng)軸突有效再生的原因比較復(fù)雜，主要涉及神經(jīng)元內(nèi)在生長(zhǎng)能力差、膠質(zhì)瘢痕的形成、缺乏生長(zhǎng)促進(jìn)分子及神經(jīng)再生抑制性因子的釋放等因素[7]。

盡管存在于成年哺乳動(dòng)物大腦中的軸突生長(zhǎng)會(huì)因局部的不利環(huán)境受到限制，但軸突再生的成功與否還取決于損傷神經(jīng)元本身固有的那些促神經(jīng)軸突生長(zhǎng)延長(zhǎng)的分子的表達(dá)能力[8]。在完整的成年動(dòng)物神經(jīng)元中軸突生長(zhǎng)相關(guān)基因序列受到抑制，而這種抑制更有可能來自非神經(jīng)元本身的外來因素所造成[9]。然而，在進(jìn)行軸突切斷術(shù)的一些成年動(dòng)物的神經(jīng)元卻可以上調(diào)表達(dá)與神經(jīng)軸突生長(zhǎng)相關(guān)的基因，而且這種表達(dá)和再生軸突長(zhǎng)入失神經(jīng)支配區(qū)的能力密切相關(guān)[10]。成年動(dòng)物神經(jīng)元固有的軸突再生能力主要是指調(diào)節(jié)一系列特異性分子的表達(dá)，而這些分子均可定義為生長(zhǎng)相關(guān)蛋白（growth associated proteins，GAPs）。在這些蛋白中最為典型的就是GAP-43蛋白，雖然這種蛋白在軸突生長(zhǎng)過程中的準(zhǔn)確作用尚存在諸多爭(zhēng)論，但GAP-43的表達(dá)的確與成年動(dòng)物神經(jīng)元軸突再生及可塑性密切相關(guān)[11]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小腦的浦肯野細(xì)胞十分特殊，原因在于其對(duì)軸突損傷后強(qiáng)大的抵抗能力，即便是在適宜軸突生長(zhǎng)的環(huán)境下，仍表現(xiàn)十分弱的再生能力。Buffo等[11]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：GAP-43高度表達(dá)時(shí)可以修改浦肯野細(xì)胞對(duì)于軸突損傷的反應(yīng)，主要表現(xiàn)為降低其對(duì)損傷的抵抗，同時(shí)誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)。Zhang等[12]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：GAP-43蛋白和細(xì)胞黏附分子L1在浦肯野細(xì)胞中協(xié)同表達(dá)時(shí)可以將那些不具備再生能力的中樞神經(jīng)元轉(zhuǎn)變?yōu)榫邆湓偕芰Γ疫@2種分子協(xié)同表達(dá)對(duì)體內(nèi)中樞神經(jīng)元固有的再生能力起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。Houle等[13]發(fā)現(xiàn)：在頸椎水平進(jìn)行軸突切斷術(shù)，紅核脊髓神經(jīng)元內(nèi)可短暫的出現(xiàn)GAP-43和Tal微管蛋白（Ta1-tubulin）的表達(dá)量增高，同時(shí)這種現(xiàn)象還對(duì)應(yīng)了1%～2%比例的軸突生長(zhǎng)。陽性α－氨基-3-羥基-5-甲基-4-丙酸 （alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體調(diào)節(jié)劑可以減少由于興奮毒性腦損傷所導(dǎo)致的神經(jīng)元喪失[14]，而腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）神經(jīng)元的連接和其存活有十分重要的作用[15]，Gupta等[16]通過實(shí)驗(yàn)證明：陽性AMPA受體調(diào)節(jié)劑和BDNF在促神經(jīng)生長(zhǎng)和軸突側(cè)枝發(fā)芽方面的作用均需要GAP-43蛋白的參與，GAP-43蛋白在AMPA受體調(diào)節(jié)劑和BDNF發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)和可塑性方面作用過程中是一種共同的中介物，并推測(cè)GAP-43蛋白可以作為在神經(jīng)退變性疾病中調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)其可塑性的新的治療靶點(diǎn)。軸突分支、出芽及再生是一個(gè)有序發(fā)生的過程，這期間包括細(xì)胞內(nèi)外各種信號(hào)蛋白的表達(dá)，這些信號(hào)蛋白可以重構(gòu)細(xì)胞骨架進(jìn)而調(diào)節(jié)軸突和生長(zhǎng)錐的可塑性。在轉(zhuǎn)錄水平，這些信號(hào)蛋白受一系列轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，這些轉(zhuǎn)錄因子包括 c-jun、C/EBP、CREB、STAT3及p53等[17－18]。Tedeschi等[19]發(fā)現(xiàn)：p53參與了周圍神經(jīng)損傷后軸突分支和再生過程，而且某種程度上是通過調(diào)控細(xì)胞骨架相關(guān)蛋Coronin-1b和G蛋白家族成員之一的Rab13蛋白的表達(dá)來完成的。更重要的是，在觀察軸突分支的體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和觀察脊髓損傷后軸突發(fā)芽的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，均發(fā)現(xiàn)GAP-43蛋白與Coronin 1b和Rab13協(xié)作表 達(dá)[20－21]，Tedeschi等[19]提 出：CBP/p300-p53-GAP-43轉(zhuǎn)錄模塊在退變性神經(jīng)疾病中為軸突生長(zhǎng)和再生提供了一個(gè)新的分子靶點(diǎn)。最近的研究揭示：軸突生長(zhǎng)中存在大量細(xì)胞黏附分子（CAMs）的信號(hào)瀑布反應(yīng)，然而這種由CAMs誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)神經(jīng)軸突側(cè)枝發(fā)芽和突觸可塑性的信號(hào)瀑布反應(yīng)的具體機(jī)制尚不清楚。Meiri等[22]發(fā)現(xiàn)：激活神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（NCAM）調(diào)節(jié)的纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）受體可以促進(jìn)小腦顆粒細(xì)胞內(nèi)的軸突生長(zhǎng)，但這一過程依靠GAP-43蛋白在絲氨酸-41的磷酸活化才能完成，這種生長(zhǎng)錐內(nèi)GAP-43的磷酸化需在花生四烯酸內(nèi)的FGF受體依賴性增強(qiáng)的前提下才能完成。Korshunova等[23]在GAP-43基因敲除小鼠的小腦顆粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)NCAM不能刺激軸突分支生長(zhǎng)；同樣，在C3C4突變的GAP-43不能像原株GAP-43那樣依附于質(zhì)膜，所以對(duì)NCAM的刺激也沒有反應(yīng)，因此GAP-43與質(zhì)膜的結(jié)合可能對(duì)NCAM誘導(dǎo)的神經(jīng)軸突的產(chǎn)生意義重大。

2 軸突導(dǎo)向作用

分布于軸突以外，在神經(jīng)發(fā)育過程中引導(dǎo)軸突沿正確途徑生長(zhǎng)到達(dá)靶區(qū)的分子，稱為軸突導(dǎo)向分子。以往的研究也大多集中在這些分子在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用。近年來，這些分子在成年哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的表達(dá)及作用的研究增多[24]。

無效突變的生長(zhǎng)相關(guān)蛋白GAP-43作為一種蛋白激酶C（PKC）的酶作用物在發(fā)育階段的軸突生長(zhǎng)過程中起到關(guān)鍵作用[25]。Aigner等[26]報(bào)道：高表達(dá)雞 GAP-43蛋白的轉(zhuǎn)基因鼠可以誘導(dǎo)異常的苔狀纖維（MFs）超越正常的軸突末端區(qū)域即透明層（SL）而長(zhǎng)入始層（SO）。然而這一現(xiàn)象并未在原株型C57BL6鼠中發(fā)現(xiàn)[27－28]，這可能是由于大部分椎體細(xì)胞苔狀纖維的生長(zhǎng)路徑被其生長(zhǎng)目標(biāo)區(qū)域SL特異性終止而未能長(zhǎng)入SO。GAP-43作為PKC的作用底物之一，可以調(diào)節(jié)生長(zhǎng)錐內(nèi)的F－肌動(dòng)蛋白活性[29]。PKC磷酸化的GAP-43主要位于具有活性的板層和絲狀偽足，并且在體外實(shí)驗(yàn)中通過重構(gòu)聚合－解聚循環(huán)來穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白纖維；相反，未磷酸化的GAP-43富含于萎縮或崩解的板層并且抑制F-肌動(dòng)蛋白的聚合。生長(zhǎng)錐中GAP-43可以通過免疫球蛋白（Ig）家族細(xì)胞黏附分子（IgSF-CAMs）刺激而被PKC磷酸化，進(jìn)而參與神經(jīng)接合處的軸突導(dǎo)向過程[22]。Shen等[30]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：在GAP-43基因敲除鼠不能在大腦的前聯(lián)合、海馬以及胼胝體處形成有效神經(jīng)連接，而且盡管中線處的融合是正常的，但在連接處的軸突的選擇性自發(fā)收縮卻受到抑制，軸突生長(zhǎng)混亂，而且生長(zhǎng)錐中的F－肌動(dòng)蛋白水平明顯下降。在軸突分支生長(zhǎng)和再生的過程中，生長(zhǎng)錐肩負(fù)引導(dǎo)軸突延長(zhǎng)并長(zhǎng)入正確的目標(biāo)位置的責(zé)任。生長(zhǎng)錐周圍環(huán)境中的細(xì)胞表面的導(dǎo)向信號(hào)與絲狀偽足的受體接合觸發(fā)生長(zhǎng)錐局部區(qū)域的第二信使系統(tǒng)，進(jìn)而使細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變[31]。一些研究[32]報(bào)告指出：絲狀偽足擔(dān)當(dāng)一種類似自發(fā)性傳感器作用向生長(zhǎng)錐傳遞信息，從而對(duì)信號(hào)檢測(cè)起到關(guān)鍵作用。神經(jīng)生長(zhǎng)的開始階段常伴隨一些GAPs的高度表達(dá)。調(diào)整GAP-43的表達(dá)水平能夠?qū)?xì)胞和生長(zhǎng)錐形態(tài)學(xué)方面起到很大的作用。非神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)GAP-43會(huì)引起細(xì)胞自發(fā)性絲狀偽足的形成[33]。神經(jīng)元細(xì)胞中過度表達(dá)GAP-43不僅能誘發(fā)絲狀偽足的形成[34]，而且可以提高軸突分支生長(zhǎng)的能力。Maier等[25]認(rèn)為：GAP-43是一種調(diào)節(jié)神經(jīng)元軸突導(dǎo)向的重要蛋白，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺少GAP-43表達(dá)的大鼠不能在嚙齒類動(dòng)物第一軀體感覺皮質(zhì)的layerⅣ區(qū)建立正常的胡須式桶裝結(jié)構(gòu)，丘腦皮質(zhì)以不規(guī)則的路徑投射至layerⅣ區(qū)，并錯(cuò)誤地定位于皮質(zhì)，表明GAP-43的表達(dá)對(duì)于建立正常的皮質(zhì)桶狀形態(tài)是十分關(guān)鍵的。有研究[35]顯示：鼠胚胎期缺乏GAP-43將影響視神經(jīng)束的形成[36]，其原因在于缺乏GAP-43可能導(dǎo)致早期的RGC軸突不能通過視交叉進(jìn)入視神經(jīng)束。細(xì)胞質(zhì)中的Ca2＋參與許多導(dǎo)向信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，其中包括對(duì)于生長(zhǎng)錐運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)信號(hào)[37]，而這種作用主要基于對(duì)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)[38－39]以及對(duì)膜前導(dǎo)囊泡的運(yùn)輸作用。Caprini等[40]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：低滲透活性的GAP-43可以誘導(dǎo)Ca2＋從IP3-sensitive的細(xì)胞內(nèi)釋放。同時(shí)作者認(rèn)為：GAP-43滲透敏感性可以將軸突的延伸與磷酸肌醇的代謝聯(lián)系起來，從而引起Ca2＋濃度的轉(zhuǎn)變以調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的運(yùn)動(dòng)性，并以此建立一種對(duì)于生長(zhǎng)錐生長(zhǎng)及延伸的機(jī)械理論框架。

3 小 結(jié)

對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后軸突再生和神經(jīng)環(huán)路重構(gòu)的研究日益增多，但對(duì)其具體的完整機(jī)制卻中說紛紜，GAP-43作為調(diào)節(jié)生長(zhǎng)錐出芽生長(zhǎng)和軸突導(dǎo)向的重要蛋白，已成為未來研究神經(jīng)再生和軸突可塑性機(jī)制的關(guān)鍵蛋白之一，但軸突的再生以及正確的長(zhǎng)入目標(biāo)區(qū)域的過程需要一系列信號(hào)分子的參與，GAP-43還需要通過這些信號(hào)分子的協(xié)同調(diào)節(jié)才能有效地發(fā)揮作用。

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