李 程 林翠茹 張玉蓮(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的最常見神經(jīng)變性疾病，也是全球癡呆的主要原因，主要表現(xiàn)為記憶能力和日常生活行為能力的進(jìn)性減退，其患病過程不可逆轉(zhuǎn)〔1〕。調(diào)查結(jié)果顯示國內(nèi)65歲及以上AD患病率男性為3.4%，女性7.7%，總患病率為5.9%，估計(jì)有約500萬患者〔2〕。年齡每增加5歲，AD患者的百分?jǐn)?shù)將上升2倍〔3〕，也就是說，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為30%。所以對(duì)癡呆的發(fā)病率應(yīng)予以重視〔4〕。該病起病隱襲，病因不明，無特效治療方案。但早期癥狀出現(xiàn)后，可通過藥物干預(yù)，起到延緩病情發(fā)展、改善癥狀的作用，所以對(duì)于AD的早期診斷尤為重要。

前期結(jié)構(gòu)影像技術(shù)如CT、MRI在AD的診斷方面起著舉足輕重的作用。但由于大腦局部病變?cè)缙诔１憩F(xiàn)為血流及代謝活動(dòng)改變，后期才有結(jié)構(gòu)變化，所以單純的形態(tài)解剖診斷已不能適應(yīng)時(shí)代發(fā)展需要，功能影像學(xué)技術(shù)才能更早地辨認(rèn)疾病的病理變化。功能影像技術(shù)如磁共振波譜成像(MRS)、功能性磁共振成像(fMRI)、正電子發(fā)射斷層成像(PET)、單光子發(fā)射斷層成像(SPECT)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、擴(kuò)散張量成像(DTI)等，對(duì)臨床早期診斷的迫切需求提供了有力支持。

1 發(fā)病機(jī)制

淀粉樣蛋白斑塊(amyloid plaques)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)是AD標(biāo)志性病理改變。細(xì)胞外淀粉樣斑塊亦稱老年斑(SP)，是由于蛋白和淀粉樣斑塊沉積處的炎性反應(yīng)所致，NFT則是來自過磷酸化的tau蛋白沉積〔5〕。隨著細(xì)胞內(nèi)外的這些改變，海馬結(jié)構(gòu)、杏仁核、內(nèi)嗅皮質(zhì)等內(nèi)顳葉(MTL)結(jié)構(gòu)最先受累，逐漸累及整個(gè)皮層，致腦實(shí)質(zhì)神經(jīng)元變性及喪失。臨床上首先出現(xiàn)短期記憶能力障礙，隨后出現(xiàn)其他認(rèn)知功能(語言、注意力、定向能力、視覺空間和執(zhí)行能力)障礙。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前早期診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行排除性診斷，缺乏客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為金標(biāo)準(zhǔn)。國際上對(duì)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基本上是在確定癡呆診斷的基礎(chǔ)上，排除其他導(dǎo)致癡呆疾病特別是較常見血管性癡呆的前提下，根據(jù)臨床起病及疾病進(jìn)展特點(diǎn)做出的診斷，如 ICD-10、DSM-Ⅳ-R、CCMD-3、NINCDS-ADRDA 等對(duì)AD提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)今臨床上采用最多的是美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所(NINCDS)及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(ADRDA)提出的內(nèi)容較為詳細(xì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)NINCDS-ADRDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)將AD分為確診AD、疑似AD和可疑AD。盡管這種診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)一、二級(jí)臨床研究得出對(duì)疑似AD有較高準(zhǔn)確率〔6〕，但確診還需腦組織活檢，病人及家屬多不配合，故功能影像檢查成為診出AD的最恰當(dāng)方法。

3 功能影像

3.1 MRS 它是利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及其化合物分析的方法。目前，我國應(yīng)用最廣泛的是氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)。它是無創(chuàng)性研究活體組織器官代謝、生化改變及化合物定量分析的功能性成像技術(shù)，比形態(tài)學(xué)上的體積萎縮能更早、更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)病人的認(rèn)知功能改變。

3.1.1 與AD相關(guān)的MRS檢測(cè)物 目前檢測(cè)代謝物有N-乙酰天冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)、脂質(zhì)(Lip)、丙氨酸(Ala)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GA-BA)、肌醇(MI)、谷氨酰胺的混合物(Glx)等〔7〕。不同代謝產(chǎn)物的不同變化代表不同的病變過程。神經(jīng)元內(nèi)的NAA產(chǎn)物被認(rèn)為發(fā)生在線粒體內(nèi)〔8〕，提示NAA同時(shí)也是神經(jīng)元完整性和線粒體功能的標(biāo)志物;MI被認(rèn)為是反映細(xì)胞毒性水腫神經(jīng)膠質(zhì)增生的代謝物〔9〕;Cho和Cr的升高代表膠質(zhì)細(xì)胞的增生，可以反映細(xì)胞膜的損害。

3.1.2 MRS診斷AD的研究 早期在海馬體積形態(tài)還沒有明顯改變時(shí)，其波譜就可以出現(xiàn)以下改變:(1)MI/Cr升高，提示星形細(xì)胞的增生與活化，這一現(xiàn)象被認(rèn)為是AD早期的病理學(xué)改變〔9〕。(2)NAA/Cr降低，提示AD雙側(cè)海馬神經(jīng)元的丟失，它與組織病理學(xué)研究吻合，也與T1W1上海馬萎縮征象相符，由此可以作為預(yù)測(cè)AD的有效指標(biāo)〔10〕。Modrego等〔11〕利用氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-mRS)技術(shù)對(duì)16例AD患者和16例健康志愿者(對(duì)照)檢測(cè)代謝物變化，AD組患者中后頂葉皮層NAA/Cr比率(1.41)低于正常對(duì)照組比率(1.47)。(3)Glx/Cr降低，Glu的興奮性神經(jīng)毒性是AD病理學(xué)特征之一。Penner等〔12〕發(fā)現(xiàn)在海馬中AD病程越長，皮質(zhì)Glx/Cr下降越明顯，提示Glx可以作為AD進(jìn)展的標(biāo)志物。因此Glx不僅可用于追蹤AD的病程進(jìn)展，也可用于AD的療效評(píng)估。(4)目前對(duì)Cho的研究結(jié)果很不一致。Cho參與乙酰膽堿合成，雙分子磷脂酰膽堿獲得Cho，從而合成乙酰膽堿，磷脂酰膽堿代謝為磷酸膽堿和Cho，磷脂膜的降解使Cho和磷酸二酯水平升高。神經(jīng)生化研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的乙酰轉(zhuǎn)運(yùn)酶嚴(yán)重下降，與記憶和認(rèn)識(shí)相關(guān)的膽堿能神經(jīng)元數(shù)量減少。磷酸二酯升高與組織內(nèi)的老年斑數(shù)量有關(guān)，所以認(rèn)為Cho升高是出現(xiàn)老年斑的標(biāo)志。但也有研究發(fā)現(xiàn) Cho降低〔13〕、Cho/Cr與正常對(duì)照組無明顯差異〔14〕，此種差異可能與癡呆患者的病情程度、采樣部位及使用參數(shù)不同等因素有關(guān)。占傳家等〔15〕對(duì)20例AD患者和20例健康志愿者(對(duì)照)利用氫質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)檢測(cè)海馬代謝物變化，比較兩組間的差異。AD組患者按照MMSE評(píng)分分為輕度組和重度組各10例，進(jìn)行組間對(duì)照研究，AD組與對(duì)照組比較，結(jié)果表明雙側(cè)海馬NAA/Cr降低，MI/Cr升高，MI/NAA明顯升高，兩組間NAA/Cr、MI/Cr和MI/NAA的差異有顯著性意義，重度AD組的MI/NAA較輕度AD組升高。馮麗莎等〔16〕利用氫質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)對(duì)33例AD患者和20例健康志愿者(對(duì)照)檢測(cè)海馬代謝物變化發(fā)現(xiàn)，AD組患者左側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr低于右側(cè)，兩側(cè)均低于正常對(duì)照組;mI/Cr比值左側(cè)高于右側(cè)，兩側(cè)均高于正常對(duì)照組;但Cho/Cr比值與正常對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1H-MRS不僅可用于對(duì)AD的早期診斷，還有助于對(duì)早期AD與其他類型癡呆的鑒別診斷。有研究表明AD患者顳葉、海馬區(qū)NAA濃度明顯降低，MI濃度明顯增高，海馬區(qū)NAA/MI比值減低，與VD和HC組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔13〕。利用1HMRS可以檢測(cè)代謝物質(zhì)在腦內(nèi)含量的變化、可以獲得MRI不能提供的病變腦區(qū)的生化信息，是常規(guī)成像的有益補(bǔ)充，對(duì)于AD腦代謝改變，診斷和監(jiān)測(cè)治療提供了安全有效的方法。

3.2 fMRI 廣義的fMRI包括3類:(1)腦血流測(cè)定技術(shù)，包括注射造影劑、灌注加權(quán)和目前的BOLD效應(yīng)成像。(2)腦代謝測(cè)定技術(shù)，包括1H和31P的化學(xué)位移成像。(3)神經(jīng)纖維示蹤技術(shù)，包括擴(kuò)散張量和磁化學(xué)轉(zhuǎn)移成像。它是利用BOLD/ASL方法，可在大腦結(jié)構(gòu)性損傷發(fā)生前，檢出可能引起記憶缺陷的大腦活動(dòng)細(xì)胞變化，進(jìn)一步從整體上檢測(cè)人體解剖結(jié)構(gòu)、生理、病理、血流動(dòng)力學(xué)、生化、細(xì)胞功能的綜合信息指標(biāo)〔17〕。

目前應(yīng)用最廣泛的是BOLD效應(yīng)的fMRI，它繼承了結(jié)構(gòu)MRI的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具有較好的時(shí)間分辨率和可以實(shí)時(shí)測(cè)量各腦區(qū)功能變化的特點(diǎn)，在AD研究中有廣闊前景。血中氧合血紅蛋白/去氧血紅蛋白比例不同導(dǎo)致局部磁場(chǎng)性質(zhì)發(fā)生改變。氧合血紅蛋白是抗磁性物質(zhì)，對(duì)質(zhì)子弛豫無影響。去氧血紅蛋白是順磁性物質(zhì)，可產(chǎn)生橫向磁化弛豫時(shí)間(T2)縮短效應(yīng)(perferential T2 proton relaxation effect，PT-PRE)。所以當(dāng)去氧血紅蛋白含量增加時(shí)，T2加權(quán)像信號(hào)減低。當(dāng)神經(jīng)元興奮時(shí)，電活動(dòng)引起腦血流量增加，同時(shí)氧耗量增加，但增加幅度低，其綜合效應(yīng)是局部血液氧含量增加，去氧血紅蛋白含量減低，削弱了PT-PRE，T2加權(quán)像信號(hào)增強(qiáng)。簡言之，神經(jīng)元興奮引起T2加權(quán)像信號(hào)增強(qiáng)，反過來就是T2加權(quán)像信號(hào)能反映局部神經(jīng)元活動(dòng)。fMRI技術(shù)可監(jiān)測(cè)AD患者接受認(rèn)知刺激(包括視覺、聽覺、觸覺等)后腦血流灌注的變化，能清楚地辨認(rèn)被特殊任務(wù)和刺激所激活的腦區(qū)。另外，在臨床前期即大腦損傷不可恢復(fù)前可以做出至關(guān)重要的機(jī)能障礙初期的診斷〔18〕。

3.3 PET

3.3.1 PET診斷AD機(jī)制 PET技術(shù)通過截獲對(duì)注入人體內(nèi)的放射性核素在半衰周期內(nèi)進(jìn)行半衰放射時(shí)所散發(fā)的雙V光子，來探測(cè)人體不同組織的代謝情況，代表了當(dāng)代最先進(jìn)的非入侵無創(chuàng)傷性影像診斷技術(shù)，是高水平核醫(yī)學(xué)診斷的標(biāo)志。18F-2-deoxy-2-fluoro-D-gloucose(18F-FDG)為葡萄糖類似物，靜脈注入人體后隨血液進(jìn)入腦內(nèi)，為腦細(xì)胞所攝取而滯留于腦內(nèi)。18F為放射性核素，衰變時(shí)放射β+射線，β+是正電子，在人體毫米數(shù)量級(jí)距離內(nèi)，與體內(nèi)負(fù)電子發(fā)生湮沒，轉(zhuǎn)化成反向飛行的一對(duì)光子，用PET接收這些光子進(jìn)行顯像，可顯示18F-FDG在腦內(nèi)的分布，顯示葡萄糖代謝情況。由于腦細(xì)胞對(duì)18FFDG的攝取情況與其功能和器質(zhì)性改變有關(guān)，通過分析腦實(shí)質(zhì)對(duì)18F-FDG攝取的變化，就可以對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行診斷。高云天等〔19〕對(duì)AD患者7例和健康志愿者8例(對(duì)照)應(yīng)用PET檢測(cè)葡萄糖代謝情況，AD患者后扣帶回和內(nèi)側(cè)頂葉皮層代謝降低的占92%，而對(duì)照組占11%;AD患者顳-頂葉皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)代謝降低的占85%，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn);顳葉AD占65%，對(duì)照組占9%;額葉AD占87%，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)。Karow等〔20〕對(duì)80名健康志愿者、68例AD病人及156例遺忘型輕度認(rèn)知障礙(MCI)病人，應(yīng)用PET檢測(cè)葡萄糖代謝情況，結(jié)果內(nèi)嗅皮質(zhì)顯示出最大的代謝異常。盧陽佳等〔21〕將40只SD大鼠分為假手術(shù)組15只和模型組25只，應(yīng)用PET檢測(cè)AD模型大鼠的葡萄糖代謝情況，與假手術(shù)組相比，模型組葡萄糖代謝降低的腦區(qū)為右頂葉及左紋狀體，升高的腦區(qū)主要位于邊緣系統(tǒng)，由此見頂葉葡萄糖代謝降低為AD的PET特征征象。Melrose等〔22〕對(duì)44例AD患者采用18F-FDG-PET的方法，研究證實(shí)AD患者對(duì)日常生活的處理非常困難。日常生活處理困難與靜息大腦新陳代謝像關(guān)聯(lián)，日常生活處理能力的減弱與右側(cè)大腦皮層區(qū)域代謝減退有關(guān)，包括頂葉、后顳葉皮層背外側(cè)、前額葉皮層、額極。

3.3.2 PET應(yīng)用于AD的鑒別診斷 由于各種癡呆葡萄糖代謝形式不同，血管性癡呆(vasculardementia，VD)表現(xiàn)為腦內(nèi)多發(fā)性、非對(duì)稱性代謝減低，路易體癡呆在枕頂葉、紋狀體有顯著代謝改變，額顳葉癡呆則以額葉代謝減低為主，通過PET能將這些疾病加以區(qū)別以達(dá)到鑒別診斷的目的。李德鵬等〔23〕對(duì)AD和VD的18F-FDG PET的比較分析中，發(fā)現(xiàn)AD病變分布有其特征表現(xiàn)，病變主要累及雙側(cè)頂葉、顳葉和額葉皮質(zhì)，不累及基底節(jié)和丘腦。而VD病變部位分布與血管走向分布一致，病灶局限在單側(cè)較多見，可累及基底節(jié)和丘腦。

前瞻性研究發(fā)現(xiàn)PET的18F-FDG腦顯像可以比臨床診斷方法提前2.5年檢測(cè)出AD的臨床早期MCI，準(zhǔn)確性在90%以上。隨著近年來AD治療藥物的發(fā)展，對(duì)早期的AD患者實(shí)施恰當(dāng)?shù)闹委熆墒够颊卟〕谭啪徎蜣D(zhuǎn)歸改善，這使早期AD通過功能影像診斷更有意義〔24〕。

3.4 SPECT和PET是核醫(yī)學(xué)的兩種CT技術(shù)，它們都是對(duì)從病人體內(nèi)發(fā)射的γ射線成像。SPECT檢測(cè)通過放射性原子(稱為放射性核，如TC-99m、TI-201)發(fā)射的單γ射線。放射性核附上的放射性藥物可能是一種蛋白質(zhì)或是有機(jī)分子，選擇的標(biāo)準(zhǔn)是它們?cè)谌梭w中的吸收特性。這些能吸收一定放射性藥物的器官會(huì)在圖像中呈現(xiàn)亮塊。如果有異常的吸收狀況就會(huì)導(dǎo)致異常的偏亮或偏暗，表明可能處于有病的狀態(tài)。SPECT能通過局部腦血流(rCBF)的測(cè)定客觀反映腦功能的改變。

研究發(fā)現(xiàn)AD患者的扣帶回后部rCBF降低，有助于AD的早期診斷和鑒別診斷，還能用來預(yù)測(cè)遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙(aMCI)向AD的轉(zhuǎn)化〔25〕。目前已有多項(xiàng)研究顯示AD患者中多數(shù)SPECT顯示的是以雙側(cè)皮層對(duì)稱性低灌注或缺損為主，其中以顳葉、額葉以及頂葉多見，雙側(cè)顳頂葉伴有其他部位低灌注或缺損的比率也超過50%，但一般不累及基底節(jié)與丘腦〔26〕。馮麗君等〔27〕對(duì)AD患者100例和無認(rèn)知功能障礙的老年人90例進(jìn)行SPECT檢測(cè)比較，發(fā)現(xiàn)AD患者局部腦血流量表現(xiàn)為雙側(cè)顳葉、雙側(cè)頂葉有明顯低血流灌注，雙側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)丘腦血流灌注無明顯改變，顳葉、額葉血流量減低為不對(duì)稱性，左側(cè)重于右側(cè)，而頂葉、枕葉血流量減低是對(duì)稱的;輕度AD患者可僅表現(xiàn)為左側(cè)顳葉受累，血流量減低呈單側(cè)性，左側(cè)重于右側(cè)，受累部位較為局限，隨著癡呆程度的加重，受累部位擴(kuò)大，累及雙側(cè)顳葉、頂葉。

SPECT兼具CT和核醫(yī)學(xué)兩種優(yōu)勢(shì)，較CT的容積采集信息量大，圖像掃描和處理同步，并有高級(jí)圖像后處理臺(tái)，是當(dāng)前唯一的一種活體生理、生化、功能、代謝信息的四維顯像方式，明顯提高了病變的檢測(cè)率，價(jià)格也較PET便宜。

3.5 DWIDWI是反映水分子微觀運(yùn)動(dòng)的成像方法，擴(kuò)散成像與分子所處的空間幾何結(jié)構(gòu)有關(guān)，用表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)來表示活體中測(cè)到的擴(kuò)散量。對(duì)于AD患者，在影像學(xué)能證實(shí)的海馬體積減少前，甚至在fMRI檢測(cè)出現(xiàn)異常前就能出現(xiàn)ADC的增高〔28〕。但是DWI只有ADC 1個(gè)量值用來描述擴(kuò)散，不能反映各方向上水分子擴(kuò)散的情況和神經(jīng)纖維白質(zhì)束成像，而DTI技術(shù)可以彌補(bǔ)這個(gè)不足，更準(zhǔn)確反映AD病人早期的病變。

3.6 DTI 大量的影像學(xué)研究為DTI在AD和輕度認(rèn)知障礙(MCI)的白質(zhì)完整性的微觀結(jié)構(gòu)評(píng)估中的潛在作用提供了越來越多的支持。DTI可能是一種很有前途的鑒別診斷AD、MCI和其他認(rèn)知障礙的神經(jīng)影像學(xué)工具〔29〕。

DWI是反映擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)方向上的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，如果在多個(gè)方向(6個(gè)以上方向)分別施加擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，則可對(duì)每個(gè)體素水分子擴(kuò)散的各向異性作出較為準(zhǔn)確的檢測(cè)，這種MRI技術(shù)稱為擴(kuò)散張量成像(DTI)。此技術(shù)可以在三維空間內(nèi)定量分析組織內(nèi)水分子的運(yùn)動(dòng)特性，著重于觀察組織的生化成分、微觀結(jié)構(gòu)及其排列規(guī)律等，是迄今唯一無創(chuàng)顯示活體組織深部結(jié)構(gòu)擴(kuò)散特性的影像學(xué)方法。DTI的興起使得非侵入性研究活體人腦的白質(zhì)纖維成為可能，被認(rèn)為能夠反映白質(zhì)纖維的完整性。DTI研究主要涉及2個(gè)參數(shù):各向異性(FA)和平均彌散率(MD)。FA反映有向的彌散能力，MD反映自由的無向彌散程度。白質(zhì)纖維的破壞導(dǎo)致彌散的屏障破壞，沿白質(zhì)纖維束方向的彌散減弱，而向四周的彌散增強(qiáng)，所以顯示MD的升高和FA的下降〔30〕。有研究顯示，AD早期DTI顯示白質(zhì)的各向異性破壞主要集中于頂、顳葉白質(zhì)，顳葉白質(zhì)接受來自于內(nèi)嗅皮層、海馬和杏仁核的傳出纖維，由于皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)的華勒氏變性和神經(jīng)元消亡引起白質(zhì)擴(kuò)散性和完整性的破壞，從而表現(xiàn)為該區(qū)域MD值的升高和FA值的降低。胼胝體在大腦有廣泛纖維連接，DTI上顯示AD患者的FA值低〔31〕。然而，胼胝體膝部和壓部的FA值哪個(gè)更易受影響目前還不明確。

盡管DTI應(yīng)用廣泛，但也有不足之處，如彌散梯度引起渦流，使纖維束方向確定不可靠;較小纖維束顯示不佳;水腫等因素使纖維受壓致判斷不準(zhǔn)確;磁場(chǎng)不均勻使圖像扭曲變形等。

4 展望

近年來，關(guān)于AD的相關(guān)研究逐漸成熟起來。AD是一種認(rèn)知功能逐漸加重的疾病，在該病大腦損傷不可恢復(fù)前做出診斷至關(guān)重要，在這方面，MRS、fMRI、PET、SPECT、DWI、DTI等技術(shù)成像各自具有特征性的優(yōu)點(diǎn)。功能影像技術(shù)實(shí)時(shí)性、無創(chuàng)性、客觀性的優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在其神經(jīng)機(jī)制的探討和臨床應(yīng)用中體現(xiàn)出強(qiáng)大的生命力。但在目前情況下，AD的功能影像診斷還應(yīng)與不同種類的神經(jīng)影像相結(jié)合以提高臨床診斷率，對(duì)于沒有臨床癥狀而后來發(fā)展為癡呆的病人，往往需要2種或2種以上的功能影像技術(shù)，結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，綜合分析才能得出較為準(zhǔn)確的癡呆分型。相信隨著功能成像和分子成像技術(shù)的發(fā)展以及研究的不斷深入，將會(huì)為老年性癡呆的研究提供更多、更可靠的信息。

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