楊裕華 王際莘 (山東省疾病預(yù)防控制中心，山東 濟(jì)南 25004)

自1995年發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素以來(lái)，其對(duì)心血管病和糖尿病病理方面的作用已引起極大關(guān)注。脂聯(lián)素是源于脂肪組織的激素，已顯示其具有抗動(dòng)脈硬化特性，主要有三個(gè)方面作用:脂聯(lián)素對(duì)內(nèi)皮功能、對(duì)動(dòng)脈炎癥及動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用。

1 脂聯(lián)素對(duì)內(nèi)皮功能的作用

內(nèi)皮功能異常是動(dòng)脈硬化早期階段的重要事件，在發(fā)生血管壁結(jié)構(gòu)改變前，可用血管造影術(shù)和超聲波測(cè)知內(nèi)皮功能異常。動(dòng)脈硬化內(nèi)皮功能異常特別在疾病早期階段，最初由于內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)活性調(diào)節(jié)異常及氧化應(yīng)激所致的一氧化氮(NO)失活。①NO生物活性降低涉及動(dòng)脈硬化的發(fā)生、進(jìn)展和并發(fā)癥階段。NO對(duì)抗源于內(nèi)皮的血管收縮劑的作用并抑制氧化型的低密度脂蛋白(OX-LDL)。因此，減少NO生物活性可導(dǎo)致內(nèi)皮功能異?！?〕。②脂肪因子通過(guò)NO的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激對(duì)動(dòng)脈硬化功能的調(diào)節(jié)起作用。脂聯(lián)素誘生內(nèi)皮細(xì)胞eNOS活性和NO的產(chǎn)生。在載脂蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠的主動(dòng)脈，脂聯(lián)素減少活性氧(ROS)的產(chǎn)生并改善內(nèi)皮功能〔2〕。③脂聯(lián)素缺乏可增加白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的交互作用，這通過(guò)體內(nèi)上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用。球形脂聯(lián)素在抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附上的保護(hù)作用是通過(guò)帶有N-硝基-L-精氨酸甲基酯的eNOS阻斷而被取消〔3〕。④TNF-α在動(dòng)脈硬化和血管功能異常起重要作用。抑制TNF-α可減少ApoE基因敲除小鼠的動(dòng)脈硬化和改善內(nèi)皮功能。與對(duì)照小鼠相比，ApoE基因敲除小鼠的主動(dòng)脈ROS生成較多?；騽h除TNF-α小鼠可減少主動(dòng)脈過(guò)氧化物產(chǎn)生和改善NO活性。因此血管炎癥和氧化應(yīng)激對(duì)TNF-α誘生的內(nèi)皮功能異常起作用〔4〕。⑤脂聯(lián)素與血管擴(kuò)張。一項(xiàng)用高分子量脂聯(lián)素(HMW ADN)對(duì)年輕健康男性的內(nèi)皮功能影響的研究表明:血管充血性擴(kuò)張(FMD)與空腹血糖、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗(HOMA-IR)和丙二醛修飾的LDL(MDA-LDL)呈負(fù)相關(guān)，與 LDL顆粒大小和 HMW ADN呈顯著正相關(guān)。而HMW ADN和非HMW ADN均與體重指數(shù)(BMI)呈負(fù)相關(guān)。多元分析表明:FMD與HMW ADN呈正相關(guān)，而與MDA-LDL呈負(fù)相關(guān)〔5〕。內(nèi)皮不僅是循環(huán)血和血管壁的惰性界面，而且還是主要的內(nèi)分泌器官，其在控制血管緊張、炎癥和平滑肌細(xì)胞增殖起關(guān)鍵作用。⑥NO產(chǎn)生的調(diào)節(jié)。NO被認(rèn)為是血管收縮和舒張、黏附分子表達(dá)、白細(xì)胞滲出及生理?xiàng)l件下的平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)控制的介質(zhì)。eNOS活性和NO產(chǎn)生是能夠控制的，這是通過(guò)底物和輔助分子的活性、eNOS轉(zhuǎn)錄及eNOSmRNA穩(wěn)定性、eNOS蛋白的亞細(xì)胞定位、酶脫耦聯(lián)和翻譯后修飾。研究發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素與內(nèi)皮舒張反應(yīng)有關(guān)，這也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，脂聯(lián)素缺乏小鼠表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴的舒張和NO產(chǎn)生受損，低脂聯(lián)素血癥與糖尿病人較低的血管舒張反應(yīng)有關(guān)，在人的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞給予脂聯(lián)素后可增加NO產(chǎn)生。分析硝酸鹽/亞硝酸鹽作為NO的代謝產(chǎn)物，與高鹽喂養(yǎng)后的野生型小鼠同窩小鼠相比，脂聯(lián)素基因敲除小鼠可降低硝酸鹽/亞硝酸鹽。與肥胖有關(guān)的代謝綜合征可引起脂聯(lián)素分泌和表達(dá)減少，脂聯(lián)素的異常調(diào)節(jié)是與肥胖相關(guān)的NO減少、內(nèi)皮功能異常和心血管病發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。脂聯(lián)素調(diào)節(jié)eNOS酶系統(tǒng)的活性和經(jīng)幾個(gè)機(jī)制產(chǎn)生NO。球形脂聯(lián)素刺激牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生50%，全長(zhǎng)脂聯(lián)素在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有類似作用〔6〕。還有，脂聯(lián)素可刺激 eNOS磷酸化(在絲氨酸1177位)，這是一與增加eNOS酶活性相關(guān)的修飾〔7〕。脂聯(lián)素磷酸化刺激還依賴于磷酸肌醇酯3-激酶(PI3-K)，這一機(jī)制平行于胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。然而，與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相比，這一過(guò)程并不涉及Akt(蛋白激酶B)，而是涉及一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)介導(dǎo)的脂聯(lián)素信號(hào)通路的磷酸化下游部分。脂聯(lián)素受體在人內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，在敲除脂聯(lián)素受體后，可以減少經(jīng)脂聯(lián)素處理過(guò)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的NO產(chǎn)生及其磷酸化。脂聯(lián)素對(duì)eNOS的刺激作用還依賴于連接分子，接頭蛋白(APPL1)敲除小鼠可以顯著減少NO產(chǎn)生。另外，經(jīng)球形脂聯(lián)素處理過(guò)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞可導(dǎo)致2倍eNOSmRNA增加，但是否全長(zhǎng)脂聯(lián)素刺激eNOSmRNA轉(zhuǎn)錄仍待確定。經(jīng)脂聯(lián)素處理后還可調(diào)節(jié)eNOS的亞細(xì)胞定位及酶的活性、靜止?fàn)顟B(tài)、eNOS與膜排結(jié)構(gòu)上的內(nèi)皮肽-1(ET-1)有關(guān)。促效劑刺激增加鈣的釋放并解離eNOS，最后eNOS通過(guò)熱休克蛋白(Hsp)90的酶介導(dǎo)磷酸化。以此方式，Hsp90在鈣釋放后eNOS繼續(xù)活化上起了腳手架的作用。不是球形就是全長(zhǎng)脂聯(lián)素可誘生Hsp90和eNOS之間的聯(lián)系，這有利于激酶募集于磷酸化的eNOS。敲除APPL1、AdipoR1接頭分子下游，導(dǎo)致減少 Hsp90與eNOS聯(lián)系和減少NO產(chǎn)生?？傊?，這些結(jié)果提示脂聯(lián)素通過(guò)各種機(jī)制調(diào)節(jié)eNOS酶活性，包括增加mRNA穩(wěn)定性、絲氨酸1177磷酸化以及與腳手架分子Hsp90的聯(lián)系。其結(jié)果是升高血脂聯(lián)素水平、增加NO產(chǎn)生、血管舒張、抗內(nèi)皮功能異常直至最后的心血管疾病。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，胰島素通過(guò)PI3K通路的舒血管和抗動(dòng)脈硬化功能受損。然而，其通過(guò)AMPK級(jí)聯(lián)效應(yīng)所產(chǎn)生的前動(dòng)脈硬化效應(yīng)仍未受抑制，從而引起NO產(chǎn)生減少，ET-1分泌增加，內(nèi)皮功能異常。阻斷慢性ET-1受體(ET-A亞型)已證實(shí)可使NO介導(dǎo)的內(nèi)皮功能異常正?；?，減少粥樣硬化形成，這在小鼠動(dòng)脈硬化模型中是獨(dú)立于血漿膽固醇和血壓。在胰島素抵抗時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)和E-選擇素上調(diào)，增加內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的交互作用。另外，代謝異常的糖脂毒性刺激前炎癥信號(hào)通路，也對(duì)胰島素抵抗和內(nèi)皮功能異常起作用。多分子和細(xì)胞機(jī)制介導(dǎo)的胰島素抵抗和內(nèi)皮功能異常反映了炎癥和代謝途徑間復(fù)雜的交互作用〔8〕。NO抗動(dòng)脈硬化功能特性:①減少血小板凝集;②限制血管平滑肌細(xì)胞增殖;③抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá);④抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮;⑤防止單核細(xì)胞的趨化〔8〕。

2 脂聯(lián)素對(duì)動(dòng)脈炎癥的作用

現(xiàn)認(rèn)為動(dòng)脈硬化是以動(dòng)脈炎癥損傷為特征的系統(tǒng)疾病，其病理生理過(guò)程是由系統(tǒng)的代謝危險(xiǎn)因素與最常見(jiàn)相關(guān)因素:如肥胖、白細(xì)胞、血小板和血管壁細(xì)胞之間的復(fù)雜的交互作用〔9〕。炎癥驅(qū)動(dòng)著動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、進(jìn)展和破裂。實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)，炎癥亞型如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞優(yōu)先在動(dòng)脈粥樣斑塊累積并產(chǎn)生前炎癥細(xì)胞因子。T淋巴細(xì)胞通過(guò)刺激膠原降解蛋白酶和有效的前膠原組織因子的產(chǎn)生對(duì)炎癥過(guò)程起作用，并促進(jìn)血栓形成。新近一些與肥胖相關(guān)的數(shù)據(jù)表明，隨著肥胖流行導(dǎo)致全球?qū)ρ装Y、動(dòng)脈粥樣硬化事件增加給予日趨增多的關(guān)注。內(nèi)臟脂肪的炎癥調(diào)節(jié)因子激起肝臟急性期反應(yīng)物的產(chǎn)生，說(shuō)明了血栓形成和凝血的穩(wěn)定性。而肥胖小鼠脂肪組織所含巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞增加、T淋巴細(xì)胞活性增加及IFN-γ表達(dá)增加。在IFN-γ缺少的小鼠炎癥細(xì)胞因子減少，脂肪組織的炎癥細(xì)胞累積減少。另外一系列的體內(nèi)外小鼠實(shí)驗(yàn)表明:血漿脂聯(lián)素水平在肥胖時(shí)減少，其作為一內(nèi)源性的抗炎調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)動(dòng)脈硬化的先天和后天免疫。因此實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持炎癥在連接動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素與復(fù)雜疾病生物學(xué)所起的關(guān)鍵作用。一些實(shí)驗(yàn)支持臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)炎癥狀態(tài)以指導(dǎo)干預(yù)限制心血管事件的發(fā)生。因此炎癥從理論到臨床應(yīng)用，用以評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素及靶標(biāo)治療〔10〕。在一非糖尿病的腹膜透析患者的隊(duì)列研究表明:血清脂聯(lián)素濃度和C-反應(yīng)蛋白和白介素-6(IL-6)呈負(fù)相關(guān)。在頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者的脂聯(lián)素水平顯著低于無(wú)頸動(dòng)脈粥樣斑塊者，說(shuō)明血清脂聯(lián)素水平與系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)〔11〕。研究表明:全長(zhǎng)脂聯(lián)素(fADN)僅上調(diào)TNF-α和IL-6的蛋白產(chǎn)生，而對(duì)二者的mRNA表達(dá)無(wú)作用。fADN不能去除脂多糖(LPS)對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)和非CAD巨噬細(xì)胞中TNF-α和IL-6 mRNA表達(dá)的前炎癥作用。相比之下，球形脂聯(lián)素(gADN)則有前炎癥特性，其通過(guò)潛在上調(diào)人巨噬細(xì)胞、TNF-α和IL-6 mRNA表達(dá)及其蛋白分泌，最后導(dǎo)致抵抗進(jìn)一步的前炎癥刺激。fADN和gADN均可抑制巨噬細(xì)胞清道夫受體I型(MSR-AI)mRNA的表達(dá)。增加在LPS和CAD中IL-10蛋白釋放，提示脂聯(lián)素能潛在地保護(hù)人巨噬細(xì)胞，通過(guò)升高抗炎的IL-10和抑制MSR-AI表達(dá)，以及IL-10還能使活化的巨噬細(xì)胞去活化。還可保護(hù)CAD患者，這是由于減少了脂聯(lián)素誘生的CAD患者巨噬細(xì)胞IL-6的釋放，對(duì)減少動(dòng)脈硬化相關(guān)炎癥的發(fā)生有益〔12〕。一些研究顯示，在各種細(xì)胞(包括內(nèi)皮細(xì)胞)活化AMPK后，可減弱核因子-kβ(NF-kβ)的活性，還可防止由TNF-α誘生的NF-kβ活化及增加血管黏附分子(VCAM-1)mRNA的表達(dá)〔7〕。體外實(shí)驗(yàn)表明:脂聯(lián)素抑制TNF-α誘生的內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)、血管黏附分子(VCAM-1)和E-選擇素的表達(dá)增加〔13〕。脂聯(lián)素還抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖〔14〕，以及巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化〔15〕。脂聯(lián)素減少脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞細(xì)胞泡沫細(xì)胞的累積，通過(guò)增加巨噬細(xì)胞膽固醇外流防止動(dòng)脈硬化〔16〕。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明:載脂蛋白E/脂聯(lián)素雙缺陷小鼠可升高血漿干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)，加速T淋巴細(xì)胞在動(dòng)脈硬化壁的累積，與ApoE單一缺陷小鼠相比，增進(jìn)動(dòng)脈硬化。的確，脂聯(lián)素可抑制巨噬細(xì)胞中轉(zhuǎn)化因子受體蛋白3(CXCR3)、趨化因子配體，減少動(dòng)脈硬化的T淋巴細(xì)胞聚集。脂聯(lián)素可防止外膜成纖維細(xì)胞由增殖轉(zhuǎn)化成肌纖維細(xì)胞，并遷移至細(xì)胞內(nèi)膜，造成動(dòng)脈硬化加重〔17〕。當(dāng)脂聯(lián)素轉(zhuǎn)基因小鼠與LDL(低密度脂蛋白)受體(LDLR)敲除小鼠(LDLR-/-)模型雜交并高脂飲食喂養(yǎng)時(shí)，巨噬細(xì)胞脂聯(lián)素轉(zhuǎn)基因小鼠顯示減少巨噬泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈壁的形成。先前研究表明:對(duì)ApoE敲除小鼠給予重組脂聯(lián)素腺病毒可使血漿脂聯(lián)素水平升高，并明顯抑制竇房結(jié)動(dòng)脈硬化損傷約30%〔18〕。球形脂聯(lián)素對(duì)動(dòng)脈硬化有改善作用，這與減少A型清道夫受體和TNF有關(guān)，故脂聯(lián)素通過(guò)多種途經(jīng)影響動(dòng)脈硬化的發(fā)生〔19〕。LDL在血管壁上的浸潤(rùn)是粥樣斑塊形成的關(guān)鍵步驟，保持LDL氧化和酶修飾將增加內(nèi)皮細(xì)胞膜表面黏附分子表達(dá)，有利于由血流中募集白細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞損傷保持炎癥并增加單核細(xì)胞的黏附和活性，并伴隨著細(xì)胞因子、趨化因子、金屬蛋白酶、血管作用分子及生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)白細(xì)胞募集是基礎(chǔ)，通過(guò)結(jié)合趨化因子后并再結(jié)合于細(xì)胞受體上。這樣的趨化因子受體是趨化因子受體蛋白(CXC3CR1)和單核趨化因子蛋白受體(CCR2)，這豐富的系統(tǒng)調(diào)節(jié)動(dòng)脈硬化的所有炎癥期。駐留的單核細(xì)胞亞型、表型(CCXC3CR1、CCR2、Ly6C、CD14、CD16)主要涉及血管炎癥、血管生成和動(dòng)脈硬化的最初階段〔20〕。由脂聯(lián)素特別是HMW 脂聯(lián)素與血管充血性擴(kuò)張(FMD)呈正相關(guān)?？梢?jiàn)，脂聯(lián)素可作為血管壁的一個(gè)抗炎因子，可減弱血管壁的過(guò)度炎癥反應(yīng)和防止血管重構(gòu)〔21〕。

3 脂聯(lián)素對(duì)血管壁重構(gòu)的作用

主要有〔17〕:①脂聯(lián)素可抑制脂多糖(LPS)誘生的血管外膜成纖維細(xì)胞(AFs)增殖、遷移和轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞(MFs);②脂聯(lián)素抑制AFs中LPS-誘生型NO合酶(iNOS)的表達(dá)和NO的產(chǎn)生;③脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)小干擾RNA(siRNA)能抑制外膜AFs的AdipoR1表達(dá);④經(jīng)AdipoR1 siRNA(siAdipoR1)和AMPK抑制劑處理后能逆轉(zhuǎn)脂聯(lián)素減少的由LPS誘生的iNOS表達(dá)、硝基酪氨酸、NO及過(guò)氧化亞硝酸鹽(ONOO-)的產(chǎn)生;⑤外膜AFs經(jīng)脂聯(lián)素和LPS處理后可增加AMPK和乙酰輔酶A羧化酶(ACC)蛋白的磷酸化，而siAdipoR1和AMPK抑制劑可抑制 AMPK和 ACC蛋白磷酸化;⑥經(jīng) AMPK siRNA(si-AMPK)處理后可逆轉(zhuǎn)因脂聯(lián)素減少的iNOS和硝基酪氨酸的表達(dá)以及由 LPS誘生的 NO和 ONOO-的產(chǎn)生;⑦siAdipoR1、si-AMPK和AMPK抑制劑可增強(qiáng)AFs的增殖、遷移及其向MFs的轉(zhuǎn)化;⑧以腺病毒為載體的脂聯(lián)素通過(guò)外膜可顯著減少iNOS和硝基酪氨酸的形成?？傊珹Fs AdipoR1的表達(dá)可在mRNA及其蛋白兩個(gè)水平上表達(dá)。用重組的小鼠脂聯(lián)素顯示，脂聯(lián)素可抑制LPS誘生的AFs增殖和遷移，減少動(dòng)脈硬化形成中LPS介導(dǎo)的AFs向MFs的轉(zhuǎn)化。脂聯(lián)素對(duì)LPS介導(dǎo)的炎癥作用部分通過(guò)AdipoR1-AMPK-iNOS信號(hào)通路，已注意到外膜在提供細(xì)胞和提供新內(nèi)膜形成分子上的作用。新近對(duì)血管重構(gòu)給予較大的關(guān)注。在輕度、重度血管壁球形損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，AFs可轉(zhuǎn)化成平滑肌樣細(xì)胞，即MFs，首要的是外膜細(xì)胞遷移至皮下。

另外，經(jīng)脂聯(lián)素預(yù)處理可抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)誘生的細(xì)胞遷移和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)活化。在大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(RASMC)，脂聯(lián)素、5-氨基咪唑-4-氨甲酰肌苷-1-β-D-呋喃核糖苷(AICAR)和AMPK活化因子可刺激AMPK激活。經(jīng)AICAR激活A(yù)MPK可抑制RASMC的IGF-1誘生的ERK1/2活化和細(xì)胞遷移。脂聯(lián)素抑制IGF-1誘生的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)遷移是通過(guò)抑制ERK1/2活化，這涉及AMPK 活化〔22〕。

總之，脂聯(lián)素可增加NO的產(chǎn)生，通過(guò)磷酸化PI3K依賴途徑，因此脂聯(lián)素可作為一內(nèi)源性的內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因子。脂聯(lián)素與FMD的關(guān)系可能是其作為一個(gè)抗炎癥因子，減弱血管壁的過(guò)度炎癥反應(yīng)和防止血管重構(gòu)。在尚未有明顯的血管病癥狀出現(xiàn)之前，血漿脂聯(lián)素水平可預(yù)測(cè)內(nèi)皮功能異常，特別是HMW脂聯(lián)素是更為有用的內(nèi)皮功能異常的標(biāo)志物〔10〕。

1 Davignon J，Ganz P.Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis〔J〕.Circulation，2004;109(23suppl 1):III27-32.

2 Chen X，Zhang H，McAfee S，et al.The reciprocal relationship between adiponectin and LOX-1 in the regulation of endothelial dysfunction in Apo E knockout mice〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010;299:H605-12.

3 Ouedraogo R，Gong Y，Berzins B，et al.Adiponectin deficiency increases leukocyte-endothelium interactions via upregulation of endothelial cell adhesion molecules in vivo〔J〕.J Clin Invest，2007;117(6):1718-26.

4 Zhang H，Zhang J，Ungvari Z，et al.Resveratrol improves endothelial function:role of TNF{alpha}and vascular oxidative stress〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009;29:1164-71.

5 Torigoe M，Matsui H，Ogawa Y，et al.Impact of the high-molecular-weight form of adiponectin on endothelial function in healthy young men〔J〕.Clin Endocrinol，2007;67(2):276-81.

6 Wang ZV，Scherer PE.Adiponectin，cardiovascular function and hypertension〔J〕.Hypertension，2008;51(1):8-14.

7 Fisslthaler B，F(xiàn)leming I.Activation and signaling by the AMP-activated protein kinase in endothelial cell〔J〕.Circ Res，2009;105(2):114-27.

8 Li R，Lau WB，Ma X.Adiponectin resistance and vascular dysfunction in the hyperlipidemic state〔J〕.Acta Phamarmacol Sinica，2010;31(10):1258-66.

9 Stary HC，Chandler AB，Glagov S，et al.A definition of initial，fatty streak，and intermediate lesions of atherosclerosis，a report from the committee on vascular lesions of the council on arteriosclerosis，American heart association〔J〕.Circulation，1994;89(5):2462-78.

10 Libby P，Okamoto Y，Rocha VZ，et al.Inflammation in atherosclerosis:transition from theory to practice〔J〕.Circ J，2010;74(2):213-20.

11 Yu Z，Ni Z，Gu L，et al.Adiponectin is related to carotid artery plaque and a predictor of cardiovascular outcome in a cohort non-diabetic peritoneal dialysis patients〔J〕.Blood Purif，2008;26(4):386-93.

12 Kyriazi E，Tsiotra PC，Bontati E，et al.Effects of adiponectin in TNF-α，IL-6，and IL-10 cytokine production from coronary artery disease macrophages〔J〕.Horm Metab Res，2011;43(8):537-44.

13 Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Novel modulator for endothelial adhesion molecules:adipocyte-derived plasma protein adiponectin〔J〕.Circulation，1999;100(25):2473-6.

14 Arita Y，Kihara S，Ouchi N，et al.Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced ommon postreceptor signal in vascular smooth muscle cell〔J〕.Circulation，2002;105(24):2893-8.

15 Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Adipocyte-derived plasma protein，adiponectin，suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages〔J〕.Circulation，2001;103(8):1057-63.

16 Tsubakio-Yamamoto K，Matsuura F，Koseki M，et al.Adiponectin prevents atherosclerosis by increasing cholesterol efflux from macrophages〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2008;375(3):390-4.

17 Cai J，Chen L，Li L，et al.Adiponectin inhibits lipopolysaccharide-induced adventitial fibroblast migration and transition to myofibroblasts via adipoR1-AMPK-iNOS pathway〔J〕.Mol Endcrinol，2010;24(1):218-28.

18 Okamoto Y，Kihara S，Ouchi N，et al.Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice〔J〕.Circulation，2002;106(22):2767-70.

19 Yamauchi T，Kamon J，Waki H，et al.Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis〔J〕.JBiol Chem，2003;278(4):2461-8.

20 Mangge H，Almer G，Truschnig-Wilders M，et al.Inflammation，adiponectin，obesity and cardiovascular risk〔J〕.Curr Med Chem，2010;17(30):4511-20.

21 Ouchi N，Kihara S，F(xiàn)unahashi T，et al.Reciprocal association of C-reactive protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue〔J〕.Circulation，2003;107(5):671-4.

22 Motobayashi Y，Izawa-Ishizawa k，et al.Adiponectin inhibits insulin-like growth factor-1-induced cell migration by the suppression of extracellular smooth muscle cells〔J〕.Hyperten Res，2009;32(3):188-93.