雷宇華 趙 娟 范婧琪 段相林 常彥忠

(河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院細胞生物學教研室，河北 石家莊 050017)

目前認為雌激素缺乏是婦女更年期癥狀的主要誘因，但是人們還發(fā)現(xiàn)婦女絕經后在雌激素水平下降的同時鐵的含量卻明顯上升。鐵作為生命活動的微量元素，是一把雙刃劍，含量過多也會對身體健康造成危害。各種原因引起的鐵過載，往往會影響心臟、肝臟、內分泌系統(tǒng)和其他器官的正常功能〔1～3〕，絕經引起的鐵含量增加也是影響絕經期婦女健康的一個危險因素。本文概括了鐵對與絕經期婦女相關的3種疾病骨質疏松、皮膚老化和潮熱的影響，為治療相關疾病提供了新的思路。

1 在絕經期鐵和雌激素水平同時發(fā)生逆轉

雌激素和鐵是對女性身體發(fā)育最重要的兩個營養(yǎng)因素。雌激素影響著乳房、皮膚和骨骼組織的生長、分化和功能。鐵在氧的運輸、DNA合成以及能源生產中至關重要。月經是育齡婦女一個獨特的生理現(xiàn)象，是以雌激素分泌增多以及子宮內膜脫落并伴隨出血的周期性變化。由于每月定期失血，所以絕經前婦女缺鐵是普遍存在的。在絕經期間流失的鐵不再減少，慢慢在人體內聚集。調查表明健康婦女在絕經過渡期鐵和雌激素水平發(fā)生逆變化。雌激素減少是因為卵巢功能消失，而鐵的增加是因為經期消失的結果，例如在此期間血清鐵蛋白水平增加了2～3倍。據估計，婦女在絕經前45歲到絕經后60歲，鐵在人體的儲存量由4.8 mg每公斤增加時得12 mg每公斤〔4〕。

盡管大家認為婦女更年期體內鐵增加是個正常的生理過程，但其潛在的健康問題可能與增加的鐵儲備有關，例如在許多疾病的發(fā)病機制中都涉及鐵的作用，如缺血性心臟病、神經退行性疾病、糖尿病、感染和癌癥等〔5〕。我們推測，除了乳腺癌和心臟病，鐵的增加還可能會影響到絕經后婦女健康的其他方面。鐵的增加與絕經相關的三種疾病骨質疏松、皮膚老化和潮熱息息相關。

2 鐵對絕經期婦女的影響

更年期是一名女性從生殖期到無生育能力時期的一種自然衰老的過程，盡管這是個自然過渡過程，但是很多婦女仍然會經歷更年期癥狀如血管收縮發(fā)作或潮熱、骨質疏松以及皮膚干燥等病理生理癥狀〔6〕。流行病學家檢測，有潮紅和髖骨折癥狀的婦女鐵水平比沒有這些癥狀的婦女偏高〔7〕。與雌激素缺乏相比，在更年期癥狀以及與更年期相關的疾病中，增加的鐵是一個未知的危險因子。

2.1 鐵和骨質疏松 骨質疏松是一種常見病，主要特征是骨礦物質密度低，導致骨折的發(fā)生率高。在50歲以上的中老年人群中往往伴有骨質疏松，與正常人相比他們體內的鐵水平明顯升高〔8〕。

血色素沉著病患者(HFE基因突變)有嚴重的鐵過載，同時往往伴有骨質疏松癥狀。盡管鐵過載患者體內維生素D和甲狀旁腺素水平正常，78.9%出現(xiàn)骨質減少，34.5%出現(xiàn)骨質疏松。在HFE基因突變的中年男性中骨質疏松發(fā)病率很高，這說明在男性早期出現(xiàn)的鐵過載使骨質疏松發(fā)病的風險提高。在HFE基因突變的婦女中，可能由于經期對鐵過載有保護作用，骨質疏松發(fā)病年齡推遲到絕經期后〔9，10〕。鐮刀形細胞病是遺傳性疾病，由于血紅蛋白功能缺陷伴有貧血和鐵過載癥狀，經常導致骨質疏松和骨質減少;鐮狀細胞疾病患者的分析表明，骨礦物質密度低，明顯與血紅蛋白降低和血清鐵蛋白水平升高相關〔11，12〕。有病例報告顯示，由于放血使血清蛋白水平趨于正常，腰椎骨礦物密度增加。這些研究暗示著鐵過載是絕經后婦女發(fā)生骨質疏松中的病因之一。

動物實驗也發(fā)現(xiàn)除了雌激素缺乏導致骨質疏松外，膳食鐵缺乏或過載均會影響骨的發(fā)育，鐵對骨的重塑具有直接毒性〔13，14〕。例如，豬體內鐵過載時，成骨細胞和新骨的形成會顯著減少，但是破骨細胞吸收鐵的水平并不會減少，血清中維生素D和甲狀旁腺素含量維持正常，結果導致骨量減少以及骨質疏松〔15〕。最近，Tassy實驗組通過注射葡聚糖建立了鐵過載小鼠模型，與對照組相比，鐵過載實驗組小鼠的骨成分、骨小梁、骨皮質均發(fā)生改變，骨吸收增加〔16〕。同時還發(fā)現(xiàn)鐵過載小鼠的ROS升高，血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)上升。實驗證明鐵過載小鼠骨吸收增多，氧化應激增加，加速線粒體分化為破骨細胞提供能量，導致骨微結構發(fā)生改變，引起骨的丟失。

2.2 鐵和皮膚老化 婦女在絕經過渡期，皮膚開始變薄、干燥和出現(xiàn)皺紋，這是由于膠原蛋白和彈性蛋白含量減少，保水性降低所致。人體除去多鐵的能力有限，主要通過排泄糞便、尿液及表皮細胞脫落途徑排除多余的鐵〔17〕。每天1 mg的飲食鐵中約20%通過皮膚排出體外。紅皮型牛皮癬患者通過皮膚細胞脫落排出的鐵約占全身鐵耗損的38%〔17〕。當機體鐵含量增加，皮膚中鐵含量也增加，可能會引起氧化損傷和皮膚老化;而且，皮膚也更易受到紫外線傷害。

皮膚暴露在紫外線下會產生活性氧(ROS)導致皮膚曬傷、紅斑、光老化、皮膚癌等疾病發(fā)生。紫外線照射皮膚后，細胞立即釋放自由鐵，通過Fenton反應催化毒性較高的羥自由基產生，使基質金屬蛋白酶1(MMP-1)和脂質過氧化作用增加，MMP-1又稱為膠原酶1，可以降解細胞外基質中的膠原蛋白及蛋白多糖等，導致皮膚出現(xiàn)褶皺細紋等衰老癥狀〔18，19〕。

沒有紫外線照射，鐵過載的HFE-/-小鼠皮膚不會發(fā)生組織學變化。然而，當皮膚成纖維細胞暴露在紫外線時，MMP-1明顯增加顯示鐵的有害作用〔20〕。用鐵螯合劑預孵育細胞，依賴紫外線的MMP-1表達下調，說明鐵與紫外線介導的膠原蛋白降解有很大關系。與不暴露在日光的皮膚相比，皮膚長期的紫外線照射也會導致大量非血紅素鐵的累積，如果用鐵螯合劑治療可顯著減少因紫外線照射引起的皮膚損傷〔21〕。這些結果表明，皮膚暴露于紫外線照射時，皮膚中鐵含量增加會加劇氧化損傷，影響下游基因并進一步加速皮膚光老化。

2.3 鐵和熱潮紅 調查發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏是熱潮紅發(fā)生的重要原因之一，激素替代療法可以緩解這一癥狀。文獻中關于鐵和熱潮紅相聯(lián)系的報道很少，但是有報道顯示缺鐵性貧血個體中，溫度調節(jié)差導致畏寒〔22〕。由于缺鐵導致產熱效率低，組織氧合作用熱損率增加，減少血流量使熱損降到最低以適應環(huán)境。調查顯示，與缺鐵導致畏寒相反，鐵增加在絕經后婦女的熱潮紅中起一定作用〔4〕。

3 展望

年輕婦女的雌激素水平高，鐵含量低;相反，絕經期婦女尤其是老年婦女的雌激素水平低而鐵含量高。雌激素缺乏一直是更年期研究、干預和治療的重點，然而，一些研究結果表明，雌激素或聯(lián)合孕激素替代療法降低了90%圍絕經期婦女的潮熱，但是對于絕經后期的婦女只降低了65%〔23〕。而且，絕經后骨吸收大于骨形成的確切機制還不清楚，激素替代療法可以部分有效地減緩絕經后婦女的骨質流失，但激素替代療法的優(yōu)缺點仍然存在爭議，可能存在潛在的風險〔24〕。鐵參與機體眾多的代謝過程，是機體不可缺少的微量元素;但是，鐵含量過多也會對身體健康造成危害，造成對許多器官組織的損害。本文關于鐵過載與絕經期婦女相關疾病關系的研究和闡述，必將為改善婦女尤其是絕經期婦女的健康狀況提供新的思路和啟示。

1 Ganz T.Hepcidin and iron regulation，10 years later〔J〕.Blood，2011;117(17):4425-33.

2 Fargion S，Valenti L，F(xiàn)racanzani AL.Beyond hereditary hemochromatosis:new insights into the relationship between iron overload and chronic liver diseases〔J〕.Dig Liver Dis，2010;43(2):89-95.

3 Ashby DR，Gale DP，Busbridge M，et al.Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease〔J〕.Kidney Int，2009;75(9):976-81.

4 Zacharski LR，Ornstein DL，Woloshin S，et al.Association of age，sex，and race with body iron stores in adults:analysis of NHANES Ⅲ data〔J〕.Am Heart J，2000;140(1):98-104.

5 Darshan D，F(xiàn)razer DM，Anderson GJ.Molecular basis of iron-loading disorders〔J〕.Expert Rev Mol Med，2010;12(9):e36.

6 Nelson HD.Menopause〔J〕.Lancet，2008;371(9614):760-70.

7 D'Amelio P，Cristofaro MA，Tamone C，et al.Role of iron metabolism and oxidative damage in postmenopausal bone loss〔J〕.Bone，2008;43(6):1010-5.

8 Weinberg ED.Role of iron in osteoporosis〔J〕.Pediatr Endocrinol Rev，2008;6(Suppl 1):81-5.

9 Guggenbuhl P，Deugnier Y，Boisdet JF，et al.Bone mineral density in men with genetic hemochromatosis and HFE gene mutation〔J〕.Osteoporos Int，2005;16(12):1809-14.

10 Valenti L，Varenna M，F(xiàn)racanzani AL，et al.Association between iron overload and osteoporosis in patients with hereditary hemochromatosis〔J〕.Osteoporos Int，2009;20(4):549-55.

11 Adewoye AH，Chen TC，Ma Q，et al.Sickle cell bone disease:response to vitamin D and calcium〔J〕.Am J Hematol，2008;83(4):271-4.

12 Sarrai M，Duroseau H，D'Augustine J，et al.Bone mass density in adults with sickle cell disease〔J〕.Br J Haematol，2007;136(4):666-72.

13 Katsumata S，Tsuboi R，Uehara M，et al.Dietary iron deficiency decreases serum osteocalcin concentration and bone mineral density in rats〔J〕.Biosci Biotechnol Biochem，2006;70(10):2547-50.

14 Medeiros DM，Stoecker B，Plattner A，et al.Iron deficiency negatively affects vertebrae and femurs of rats independently of energy intake and body weight〔J〕.J Nutr，2004;134(11):3061-7.

15 de Vernejoul MC，Pointillart A，Golenzer CC，et al.Effects of iron overload on bone remodeling in pigs〔J〕.Am J Pathol，1984;116(3):377-84.

16 Tassy J，Yang Z，Ross FP，et al.Bone loss caused by iron overload in a murine model:importance of oxidative stress〔J〕.Blood，2010;116(3):2582-9.

17 Gruen AB，Zhou J，Morton KA，et al.Photodegraded nifedipine stimulates uptake and retention of iron in human epidermal keratinocytes〔J〕.J Invest Dermatol，2001;116(14):774-7.

18 Jian J，Pelle E，Yang Q，et al.Iron sensitizes keratinocytes and fibroblasts to UVA-mediated matrix metalloproteinase-1 through TNF-alpha and ERK activation〔J〕.Exp Dermatol，2011;20(3):249-54.

19 Polte T，Tyrrell RM.Involvement of lipid peroxidation and organic peroxides in UVA-induced matrix metalloproteinase-1 expression〔J〕.Free Radic Biol Med，2004;36(12):1566-74.

20 Kitazawa M，Iwasaki K，Sakamoto K.Iron chelators may help prevent photoaging〔J〕.J Cosmet Dermatol，2006;5(3):210-7.

21 Juzeniene A，Juzenas P，Iani V，et al.Topical applications of iron chelators in photosensitization〔J〕.Photochem Photobiol Sci，2007;6(12):1268-74.

22 Brigham D，Beard J.Iron and thermoregulation:a review〔J〕.Crit Rev Food Sci Nutr，1996;36(8):747-63.

23 Hickey M，Davis SR，Sturdee DW.Treatment of menopausal symptoms:what shall we do now〔J〕?Lancet，2005;366(9488):409-21.

24 Bharadwaj S，Naidu AG，Betageri GV，et al.Milk ribonuclease-enriched lactoferrin induces positive effects on bone turnover markers in postmenopausal women〔J〕.Osteoporos Int，2009;20(9):1603-11.