王鐘情 李愛(ài)麗 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

我國(guó)現(xiàn)已進(jìn)入人口老齡化社會(huì)，腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率日益受到關(guān)注。腦血管病包括缺血性腦血管病和出血性腦血管病，前者約占腦血管病的75%，也是引起神經(jīng)損傷的常見(jiàn)疾病。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)作為一種腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，參與了缺血、缺氧后腦損傷的修復(fù)過(guò)程，在神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化、神經(jīng)組織的再生等方面發(fā)揮重要作用，并能縮小腦梗死的體積。本文就其最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IGF-1的基本特征

1.1 IGF-1的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu) 1957年Salmon等〔1〕在研究生長(zhǎng)激素(GH)的過(guò)程中，首先發(fā)現(xiàn)GH本身不能直接刺激軟骨生長(zhǎng)，而是通過(guò)刺激機(jī)體產(chǎn)生某種中間物質(zhì)進(jìn)入血液中，由此來(lái)刺激軟骨的生長(zhǎng)。當(dāng)時(shí)把這種生長(zhǎng)因子稱為“硫酸化因子”(Sulfation factors)。1963年Froesh等發(fā)現(xiàn)血清中只有小部分對(duì)肌肉和脂肪細(xì)胞的胰島素樣作用被胰島素的抗血清抑制，不被抑制的胰島素樣活性因子可溶于酸化的乙醇中，并將其命名為不被抑制的胰島素樣活性因子(NSILAs)，包括NSILAⅠ和NSILAⅡ2個(gè)家族成員。1972年P(guān)ieron和Temin從牛血清中純化出一種因子，命名為“增殖刺激活性因子”，此因子可以刺激細(xì)胞的分裂。上述三個(gè)實(shí)驗(yàn)取得成功后，人們發(fā)現(xiàn)了上面三種物質(zhì)所具有的不可抑制的胰島素樣活性及生長(zhǎng)刺激作用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，直到1978年人們純化了兩種形式的NSILA(Ⅰ、Ⅱ)，并發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)與胰島素的同源性約50%，故將其命名為IGF-1和IGF-2。

IGF-1是一種7 500 kD的肽類激素，由70個(gè)氨基酸組成，中間通過(guò)3個(gè)二硫鍵連接;含有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別為B(1～29 aa)、C(30 ～41 aa)、A(42 ～62 aa)、D(63 ～70 aa)結(jié)構(gòu)域。人類IGF-1包括6個(gè)外顯子、5個(gè)內(nèi)含子，定位在12號(hào)染色體長(zhǎng)臂。其結(jié)構(gòu)與胰島素相似，同源性約為50%。IGF-1在腦中分布廣泛，是出生后大腦發(fā)育所必需的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子。

1.2 IGF-1的生物學(xué)特性 人體許多組織，如腎臟、腦、肺等都可以合成并分泌IGF-1，但在正常機(jī)體內(nèi)主要由肝臟合成，因此，IGF-1主要存在于血液中。IGF-1的生理功能主要有:(1)促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。IGF-1主要調(diào)節(jié)機(jī)體出生后的生長(zhǎng)發(fā)育。(2)促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化。IGF-1通過(guò)自分泌和旁分泌機(jī)制對(duì)成骨細(xì)胞等的增殖、分化起調(diào)節(jié)作用。(3)促進(jìn)物質(zhì)代謝、葡萄糖的攝取及蛋白質(zhì)與脂肪的合成，IGF-1對(duì)脂肪細(xì)胞的增殖、分化的影響比 IGF-2 強(qiáng)〔2〕。

在血液及組織液中IGF-1不是游離存在的，而是通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。人血液中IGF-1的含量主要通過(guò)GH-IGF-1軸調(diào)節(jié)，GH調(diào)節(jié)血液中IGF-1的含量，IGF-1通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)GH水平。IGF-1和胰島素與IGF-1受體和胰島素受體產(chǎn)生交叉反應(yīng)〔3〕，其原因?yàn)镮GF-1受體和胰島素受體都是酪氨酸激酶活性的四聚體，具有顯著同源性。IGF結(jié)合蛋白(IGFBPs)是一類特異性蛋白，與IGF-1具有高度親和力，它能延長(zhǎng)IGF-1的半衰期，是影響血液IGF-1含量的最直接因素。在組織中IGFBPs通過(guò)阻止IGF-1與其受體的結(jié)合來(lái)抑制IGF-1的作用。在血液循環(huán)中約99% 的IGF-1與其結(jié)合蛋白結(jié)合，IGFBPs磷酸化程度影響著它與IGF-1的親和力。此外，年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、體重指數(shù)等都可影響血液中IGF-1的活性。一般認(rèn)為IGF-1的生物活性受IGF-1R和 IGFBPs的調(diào)節(jié)。迄今發(fā)現(xiàn)IGFBPs有6位成員，即IGFBP1～6，其中IGFBP3對(duì)IGF-1活性影響最大。

IGF-1主要通過(guò)兩條受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路即絲裂原激活的蛋白激酶 (RaS/MAPK)通路和磷脂酰肌醇-3激酶 (PI3K/Akt)通路，發(fā)揮促進(jìn)蛋白質(zhì)、核酸合成及碳水化合物代謝、介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育及分化的作用〔4〕。IGF-1通過(guò)MAPK通路調(diào)節(jié)生長(zhǎng)效應(yīng);PI3K通路是調(diào)節(jié)代謝效應(yīng)，通過(guò)內(nèi)皮一氧化氮合酶 (eNOS)將內(nèi)皮NO生產(chǎn)與骨骼肌葡萄糖的攝取聯(lián)系起來(lái)。其作用機(jī)制可能歸因于其胰島素類似效用作用于PI3K通路。

2 IGF-1在缺血性腦血管病中的表達(dá)

2.1 IGF-1在缺血性腦血管病中腦組織內(nèi)的表達(dá) IGF-1在正常腦組織中主要是由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌，當(dāng)腦組織受損時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞也可分泌內(nèi)源性的IGF-1。IGF-1在垂體含量最高，其次是嗅球、上位腦干、小腦、紋狀體、海馬、低位腦干和腦皮質(zhì)。在生理狀態(tài)下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的IGF-1免疫反應(yīng)性和IGF-1 mRNA的表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)IGF-1受體在蛋白、mRNA和DNA等不同水平廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，IGF-1在正常成熟的腦組織中呈廣泛的低水平表達(dá)。在腦組織發(fā)生缺血性損傷時(shí)，IGF-1在腦中的表達(dá)和分布均發(fā)生明顯改變〔5〕。吳紅瑛等〔6〕通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)腦缺血發(fā)生后，腦中IGF-1分泌增加，腦缺血再灌注3 d時(shí)IGF-1的含量達(dá)高峰，證實(shí)IGF-1主要作用于缺血缺氧性腦損傷灶的第二階段(遲發(fā)性細(xì)胞死亡階段)，對(duì)受損的神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)和修復(fù)作用。7 d時(shí)IGF-1在梗死灶中心區(qū)和半暗帶區(qū)表達(dá)有所下降，這表明缺血再灌注可促進(jìn)內(nèi)源性IGF-1表達(dá)增加，但其維持時(shí)間并不長(zhǎng)，這對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間缺血狀態(tài)下神經(jīng)組織的自我保護(hù)和修復(fù)是不利的。Kooijam等〔7〕研究顯示在腦缺血急性期后，受損腦組織IGF-1 mRNA表達(dá)逐漸增加，到第5天達(dá)高峰，然后逐漸降低。Gustafson等〔8〕在研究腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ蜁r(shí)，檢測(cè)IGF-1和IGF-1R mRNA的含量，發(fā)現(xiàn)缺血側(cè)腦組織IGF-1R mRNA在缺血3 d后明顯增加，然后迅速回落至缺血前水平，缺血后14 d再度明顯增加。這些研究結(jié)果證實(shí)腦缺血損傷后 IGF-1分泌增加。IGF-1的表達(dá)還與損傷程度有關(guān)，損傷較輕時(shí)IGF-1僅表達(dá)于大腦皮質(zhì)組織，損傷較重時(shí)彌漫分布于整個(gè)受損半球。

2.2 IGF-1在缺血性腦血管病外周血中的表達(dá) 在正常生理狀態(tài)下，GH通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟GH受體促進(jìn)肝臟IGF-1基因的表達(dá)，從而促進(jìn)IGF-1的合成和釋放。血清中的IGF-1濃度和血清中的GH在24 h內(nèi)大致平行。急性缺血性腦卒中患者腦組織壞死、血管壁損傷、血腦屏障通透性增加，使體內(nèi)的IGF-1發(fā)生了再分布，外周血中的IGF-1透過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，對(duì)受累神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用〔9〕。大量研究表明，腦損傷可引起內(nèi)分泌系統(tǒng)的顯著異常，腦卒中后機(jī)體對(duì)GH的需要量增多，組織內(nèi)的分布改變、代謝清除率的增加以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分布的改變，均可影響血清IGF-1水平。Schwab等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)在急性缺血性腦卒中患者中，外周血IGF-1水平明顯降低，可能與腦缺血缺氧后腦組織對(duì)IGF-1的需求增加、IGF-1組織分布由外周移向腦部、代謝清除增加及促GH軸的中樞抑制等多種因素有關(guān)。張鴻〔11〕等通過(guò)研究57例急性腦梗死患者血清IGF-1水平含量變化發(fā)現(xiàn)腦梗死患者血清IGF-1水平顯著下降，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)血清IGF-1的下降程度與腦梗死的病灶大小及病情輕重程度均有明顯的相關(guān)性。Schwab等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者外周血IGF-1水平下降程度與腦損傷的程度呈正相關(guān)，梗死的范圍越大，病情越重，IGF-1的下降越明顯。Endres等〔12〕通過(guò)研究小鼠大腦中動(dòng)脈閉塞及再灌注后血清中IGF-1的含量水平，發(fā)現(xiàn)血清中IGF-1水平與腦卒中治愈率呈負(fù)相關(guān)。分析其原因可能是腦梗死發(fā)生后，血清中IGF-1向腦內(nèi)轉(zhuǎn)移，血清IGF-1含量下降，IGF-1下降越明顯，可能提示IGF-1轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)越多，這樣對(duì)受損腦組織的保護(hù)作用越強(qiáng)，因此腦梗死治愈率越高。也有研究表明，梗死灶的大小可能與IGF-1和IGFBP3水平有關(guān)，原因可能是腦梗死發(fā)生后，IGF-1和IGFBP3結(jié)合透過(guò)受損的血腦屏障，進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致血清IGF-1和IGFBP3水平顯著減低。IGF-1和IGFBP3在腦缺血區(qū)抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，減少梗死面積或阻止梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大。上述實(shí)驗(yàn)提示腦梗死急性期IGF-1對(duì)神經(jīng)組織具有保護(hù)作用，故監(jiān)測(cè)急性腦梗死患者的血清IGF-1水平可對(duì)腦梗死病情輕重及預(yù)后做出評(píng)估，如能尋找出IGF-1適宜的給藥途徑或者在某種干預(yù)下使腦組織IGF-1含量增加，將為腦缺血性疾病的有效治療帶來(lái)可期待的前景。

3 IGF-1在缺血性腦血管病中的保護(hù)作用

IGF-1是一種腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在神經(jīng)的生長(zhǎng)發(fā)育中起著重要作用，包括維持神經(jīng)元生長(zhǎng)、抑制凋亡、促進(jìn)分化、維持神經(jīng)元興奮性等作用，并參與腦血管的生成〔13〕。腦組織受損傷時(shí)，IGF-1被激活，其在腦組織中的表達(dá)和分布發(fā)生顯著變化。IGF-1通過(guò)多種途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，包括誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，增加腦血流量，降低大腦溫度等，還可通過(guò)抑制中樞神經(jīng)元凋亡而起中樞保護(hù)作用。血清高水平的IGF-1可以減少細(xì)胞凋亡率和壞死率，保護(hù)腦組織免受缺血造成的損害。劉薇等〔14〕等通過(guò)研究大鼠腦缺血后缺血中心區(qū)及半暗帶區(qū)IGF-1系統(tǒng)的變化，發(fā)現(xiàn)IGF-1系統(tǒng)在腦組織損傷后48 h達(dá)高峰，這種變化可能與腦缺血后IGF-1參與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)。孫海燕等〔15〕采用免疫組化(ABC法)檢測(cè)小腦各層缺血再灌注不同時(shí)間IGF-1的表達(dá)，結(jié)果表明 IGF-1對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有較早的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用。Kooijman等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)外源性IGF-1可以刺激神經(jīng)細(xì)胞再生，進(jìn)一步證實(shí)了IGF-1的神經(jīng)保護(hù)作用。

IGF-1神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制目前尚不清楚，可能與以下因素有關(guān):(1)IGF-1神經(jīng)保護(hù)作用是通過(guò)其受體作用實(shí)現(xiàn)的。Guan等〔16〕在低氧缺血損傷后觀察到神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡，神經(jīng)細(xì)胞表面IGF-1與IGF-1R結(jié)合明顯處細(xì)胞膜完整。IGF-1與IGF-1受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)，當(dāng)腦內(nèi)發(fā)生缺血時(shí)，IGF-1與IGF-1R結(jié)合顯著增加，激活PI3激酶和MAP激酶，起到信使的作用，將有絲分裂和代謝信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)軸突生長(zhǎng)。(2)抑制細(xì)胞凋亡。缺血缺氧致腦損傷時(shí)，神經(jīng)元的死亡主要是遲發(fā)性細(xì)胞死亡，而IGF-1可以預(yù)防NO和N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的腦毒性作用，減少大腦皮層細(xì)胞的凋亡數(shù)量。(3)調(diào)節(jié)離子通道活性。近年來(lái)的研究表明IGF-1能通過(guò)調(diào)節(jié)通道活性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。張鳳軍等〔17〕通過(guò)研究 IGF-1對(duì)背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元谷氨酸(Glu)損傷的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，IGF-1可通過(guò)減低鈣離子內(nèi)流，抑制細(xì)胞凋亡，從而對(duì)Glu損傷的DRG神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用。(4)選擇性減少腦缺血損傷神經(jīng)元死亡。如IGF-1可以保護(hù)基底核的膽堿能和一些γ-氨基丁酸能神經(jīng)元。(5)許春花等〔18〕研究表明IGF-1有助于提高腦內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低NO含量，從而減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生加強(qiáng)抗氧化能力，有利于減輕缺氧缺血后的神經(jīng)元損傷。腦缺血后細(xì)胞內(nèi)鈣增加、NO的產(chǎn)生在程序性死亡的形成中具有重要作用，機(jī)制可能與抑制鈣離子內(nèi)流有關(guān)。

IGF-1還有促進(jìn)神經(jīng)、血管再生的作用。Zhu等〔19〕通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明應(yīng)用IGF-1治療腦梗死能有效地促進(jìn)神經(jīng)和血管再生。

4 展望

IGF-1在缺血性腦血管病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面研究較多，但在缺血性腦血管病的臨床研究方面較少。IGF-1作為一種神經(jīng)保護(hù)因子，為預(yù)測(cè)缺血性腦血病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后提供了一定的參考價(jià)值。IGF-1有可能成為治療缺血性腦血管病的新手段，其應(yīng)用于臨床的作用機(jī)制及不良反應(yīng)等還有待進(jìn)一步研究。

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