李 欣 李 雯 劉凌云 (上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200090)

重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)超早期(3 h內(nèi))靜脈溶栓治療腦梗死，能夠改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀〔1，2〕。2008年歐洲協(xié)作性急性腦卒中研究(ECASSⅢ)將溶栓時(shí)間窗擴(kuò)展至4.5 h內(nèi)，從而使更多腦梗死患者從中獲益〔3〕。在影像學(xué)指導(dǎo)下，進(jìn)一步擴(kuò)大時(shí)間窗行靜脈溶栓治療具有一定的安全性和有效性。本研究在多模式磁共振成像PWI/DWI不匹配指導(dǎo)下，將時(shí)間窗規(guī)定在4.5～9 h，觀察依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA超時(shí)間窗靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 全部入選病例為2007年7月至2011年12月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者，均符合1995年第四屆全國腦血管病會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診。共入選24例患者，其中依達(dá)拉奉+溶栓組13例，單純?nèi)芩ńM11例，平均年齡(63.2±12.6)歲，兩組男女性別構(gòu)成比、年齡及入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡35～75歲;(2)發(fā)病在4.5～9 h內(nèi);(3)頭顱CT檢查無顱內(nèi)出血或低密度影，也無早期腦梗死影像(腦溝消失)，有腔隙性腦梗死而無癥狀及體征者可入選;(4)有明確神經(jīng)系統(tǒng)受累體征;(5)NIHSS評分7～22分;(6)意識清楚或嗜睡;(7)臨床確診頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)急性腦梗死患者;(8)患者或家屬簽署知情同意書。

1.2.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)顱內(nèi)出血，有蛛網(wǎng)膜下腔出血征象;(2)有嚴(yán)重高血壓，收縮壓≥185 mmHg或舒張壓≥110 mmHg，且經(jīng)治療后未降至目標(biāo)值以下;(3)腦卒中發(fā)作時(shí)伴有癲癇;(4)近7 d進(jìn)行過動(dòng)脈穿刺;(5)近14 d內(nèi)使用過肝素，出血時(shí)間延長(＞15 s)，血小板計(jì)數(shù) ＜100×109/L;(6)血糖 ＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L;(7)腹部透析或血液透析者;(8)嚴(yán)重肝功能障礙(氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限1.5倍)、腎功能障礙(肌酐＞20.0 mg/L或177 μmol/L);(9)合并惡性腫瘤或正在進(jìn)行抗腫瘤治療者。

1.2.2 治療方法 rt-PA(德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn))劑量為0.6～0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，將總劑量的10%靜脈推注，持續(xù)1 min;再將剩余的90%加入液體，以輸液泵靜脈滴注，持續(xù)1 h;溶栓后1 d復(fù)查頭顱CT排除顱內(nèi)出血后，口服阿司匹林100 mg/d。

1.2.3 觀察指標(biāo) 分別觀察兩組在溶栓前與溶栓后1、7、14、90 d NIHSS評分，溶栓前與溶栓后14、90 d Barthel指數(shù)(BI)。記錄不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能缺損評分情況 依達(dá)拉奉+溶栓組治療前(12.4±4.09)、治療后 1 d(9.61±3.75)、7 d(9.77±4.12)NIHSS評分與單純?nèi)芩ńM治療前(11.8±4.37)、治療后1 d(9.35±3.26)、7 d(9.29±3.07)相比無明顯差異，而依達(dá)拉奉+溶栓組治療后14 d(7.23±3.68)、90 d(5.67±2.35)NIHSS評分與單純?nèi)芩ńM治療后14 d(8.52±2.47)和90 d(7.05±2.62)相比明顯降低，提示依達(dá)拉奉+溶栓組患者神經(jīng)功能缺損明顯改善。

2.2 日常生活能力評定情況 依達(dá)拉奉+溶栓組治療前(36.18±14.75)、治療后14 d(52.75±18.20)BI與單純?nèi)芩ńM治療前(39.07±12.49)、治療后14 d(50.37±14.63)相比無明顯差異，而依達(dá)拉奉+溶栓組治療后90 d BI(80.39±22.49)與單純?nèi)芩ńM治療后90 d(71.26±19.85)相比明顯升高，提示依達(dá)拉奉+溶栓組患者日常生活能力明顯改善。

2.3 不良反應(yīng) 依達(dá)拉奉+溶栓組患者牙齦出血2例(15.4%)，未終止溶栓治療，予減慢滴速處理。單純?nèi)芩ńM患者溶栓后合并非癥狀性腦出血1例(9.1%)。無死亡病例。

3 討論

急性腦梗死的病理基礎(chǔ)多為動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成阻塞血管造成腦局部血液中斷，引起相應(yīng)供血區(qū)腦組織缺血、缺氧，缺血區(qū)中心帶神經(jīng)元數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生不可逆壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損癥狀〔4〕;而圍繞在其周圍的腦組織，因?yàn)橛袀?cè)支循環(huán)代償，形成缺血半暗帶。雖然該區(qū)域神經(jīng)元電生理活動(dòng)已經(jīng)結(jié)束，但是在一定時(shí)間內(nèi)仍然保持正常的離子平衡和結(jié)構(gòu)上的完整性，若及時(shí)恢復(fù)有效血流供應(yīng)，神經(jīng)元仍能恢復(fù)生物活性，從而避免神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)一步加重〔5〕。眾多研究已經(jīng)證實(shí)，早期rt-PA靜脈溶栓再通閉塞的血管，恢復(fù)梗死區(qū)血供，挽救缺血半暗帶神經(jīng)元，能夠改善腦梗死患者預(yù)后。而事實(shí)上，只有少數(shù)患者能在4.5 h的時(shí)間窗內(nèi)得到溶栓治療，因此，采取措施擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗，減輕缺血再灌注損傷，才能使更多腦梗死患者獲益。

本研究結(jié)果提示依達(dá)拉奉+溶栓組腦梗死患者神經(jīng)功能缺損及日常生活能力較單純?nèi)芩ńM明顯改善。依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA治療腦梗死可以從延長溶栓治療時(shí)間窗和提高溶栓療效兩個(gè)方面使缺血性腦卒中患者受益，這種情況的存在是由急性腦梗死的病理生理學(xué)特點(diǎn)和依達(dá)拉奉的作用特性決定的。早期腦梗死治療的關(guān)鍵在于及時(shí)恢復(fù)有效腦灌注，同時(shí)避免缺血性級聯(lián)反應(yīng)引起的繼發(fā)性腦損傷。自由基是缺血再灌注損傷的一個(gè)重要方面，可造成神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂中的不飽和脂肪酸過氧化，使膜結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡〔6〕。而依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)藥物，屬于酚類自由基清除劑，分子量小，具有親脂性，血腦屏障通過率可達(dá)60%，可以清除大腦內(nèi)的具有高度細(xì)胞毒性的自由基，減少急性期缺血半暗帶發(fā)展成梗死的體積并抑制遲發(fā)性的神經(jīng)元死亡〔7〕。因此，在多模式磁共振成像 PWI/DWI不匹配指導(dǎo)下，依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA超時(shí)間窗(4.5～9 h)靜脈溶栓治療腦梗死，能夠改善預(yù)后，適當(dāng)延長溶栓時(shí)間窗。

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6 Stankowski JN，Gupta R.Therapeutic targets for neuroprotection in acute ischemic stroke:lost in translation〔J〕?Antioxid Redox Signal，2011;14(10):1841-51.

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