鄧雪梅 蘇全喜 危智盛 洪銘范

(廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州510080)

多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕±硖攸c(diǎn)的自身免疫性疾病，好發(fā)于青壯年，女性多于男性，男女之比約為 1∶1.2 ～1∶1.9。主要臨床特征為癥狀體征的空間多發(fā)性和病程的時(shí)間多發(fā)性，但其確切的病因及發(fā)病機(jī)制迄今尚不清楚。目前較公認(rèn)的觀點(diǎn)認(rèn)為，MS是一種在遺傳易感基因的基礎(chǔ)上受環(huán)境因素的觸發(fā)，由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental allergic encephalomyelitis，EAE)的臨床表現(xiàn)及病理特征與MS高度相似，是研究MS的理想動(dòng)物模型。大量臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MS女性患者和EAE小鼠體內(nèi)雌激素水平增高時(shí)病情明顯好轉(zhuǎn)，而雌激素水平下降后病情又加重，提示雌激素水平的變化與MS的病情具有顯著的關(guān)系。雌激素與MS的關(guān)系已成為MS的研究熱點(diǎn)之一。本文就MS和EAE中T淋巴細(xì)胞的作用以及雌激素對(duì)其影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 多發(fā)性硬化中T淋巴細(xì)胞的作用

成熟的T淋巴細(xì)胞按其CD分子表型分為CD4+T細(xì)胞或 CD8+T細(xì)胞。初始CD4+T細(xì)胞又分化為Th1、Th2、Th3及最近新發(fā)現(xiàn)的Th17和少量CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并分別分泌不同的細(xì)胞因子，發(fā)揮不同免疫效應(yīng)。

1.1 Th1細(xì)胞 MS發(fā)生時(shí) Th1細(xì)胞分泌 IFN-γ、TNF-α、β、IL-12 等細(xì)胞因子。Scott等［1］發(fā)現(xiàn) TNF-α可直接對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，通過(guò)上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellular adhension molecule 1，ICAM-1)的表達(dá)，引發(fā)血腦屏障(Blood brain barrier，BBB)損害，進(jìn)而促進(jìn) EAE 的發(fā)生。IFN-γ、TNF-β能激活巨噬細(xì)胞對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞的破壞并由此導(dǎo)致脫髓鞘，促進(jìn)MS的發(fā)生，同時(shí)IFN-γ能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)髓鞘的破壞?；罨目乖禺愋訲淋巴細(xì)胞(Activation of antigen-specific T lymphocytes，TLC)依靠 ICAM-1穿越受損的BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)實(shí)質(zhì)，釋放IFN-γ等炎性細(xì)胞角蛋白，從而介導(dǎo)炎癥性髓鞘脫失，這已成為EAE發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。而IL-12能參與誘導(dǎo)中樞小膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-16，進(jìn)一步加快MS的進(jìn)程。因此，Th1 細(xì)胞通過(guò)分泌 IFN-γ、TNF-α、β、IL-12 等細(xì)胞因子促進(jìn)了MS的進(jìn)程。

1.2 Th2細(xì)胞 Th2細(xì)胞分泌 IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等免疫調(diào)節(jié)因子。IL-4能促進(jìn)Th0向Th2分化，使Th1減少，減慢EAE的進(jìn)展;而敲除IL-4基因，Th2細(xì)胞生成將減少，加速EAE的進(jìn)程。當(dāng)IL-5缺失時(shí)，小鼠對(duì)EAE的易感性會(huì)增加;而人為導(dǎo)入可以產(chǎn)生IL-6的重組痘苗病毒又可抑制小鼠EAE的發(fā)生;同時(shí)大量表達(dá)IL-10也可以抑制EAE進(jìn)展。另外，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)可以促使Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，減少Th1的產(chǎn)生，能較大程度地減少EAE的損傷。因此，Th2細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子有效延緩MS的發(fā)生，對(duì)MS起到一種保護(hù)作用。

1.3 Th17細(xì)胞 Th17細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的一類Th細(xì)胞亞群，其主要作用是防止胞外細(xì)菌的感染。然而最近發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性疾病的發(fā)病中Th17細(xì)胞的活動(dòng)也相當(dāng)激烈，在MS患者的脊髓和腦中的損傷區(qū)域及表型正常的白質(zhì)區(qū)均能分離出的髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞，后來(lái)被證明是Th17細(xì)胞。在MS的活動(dòng)性病灶中，Th17細(xì)胞的數(shù)量增加，可達(dá)Th1細(xì)胞的七倍。Fujimoto等［2］還發(fā)現(xiàn)，IL-6能誘導(dǎo)naive T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成Th17細(xì)胞，加速EAE的發(fā)生與發(fā)展;而加入IL-6R的單克隆抗體之后，便能抑制少突質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白肽(MOG)特異性的Th17細(xì)胞在腹股溝淋巴結(jié)的誘導(dǎo)分化，從而延緩了EAE的病程。另有研究顯示［3］，IL-23能誘導(dǎo)產(chǎn)生 Th17，在有 Th17的特征性產(chǎn)物IL-17存在的同時(shí)IL-23也必然存在，如果敲除可以表達(dá)IL-23的基因則IL-17也會(huì)消失，還可以促使IL-10的生成，抑制MS對(duì)自身髓鞘蛋白的免疫反應(yīng)，此時(shí)即使存在產(chǎn)生IFN-γ的Th1細(xì)胞，MS也較易治愈。對(duì)于 MS急性發(fā)作的機(jī)制，Durelli等［4］認(rèn)為是浸潤(rùn)T細(xì)胞受體的α鏈和β鏈、維甲酸相關(guān)孤兒核激素受體C轉(zhuǎn)錄因子以及其他多種細(xì)胞因子的基因表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)Th17的擴(kuò)增，加重病情的進(jìn)展惡化。因此，Th17細(xì)胞在誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)方面危害性更大，比Th1/Th2平衡失調(diào)的理論更加重要。

1.4 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞 CD4+CD25+Treg細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)產(chǎn)生于胸腺，然后遷移到外周，通過(guò)主動(dòng)調(diào)節(jié)的方式抑制機(jī)體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，識(shí)別自身抗原和分泌抑制性細(xì)胞因子，并能通過(guò)促進(jìn)Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，增加Th2細(xì)胞而呈保護(hù)作用，降低自身反應(yīng)性T細(xì)胞對(duì)神經(jīng)組織的損傷而有效治療MS，協(xié)調(diào)Th1和 Th2細(xì)胞之間的平衡，抑制 MS的進(jìn)展。CD4+CD25+Treg細(xì)胞在不同的疾病和不同內(nèi)環(huán)境因素作用下可發(fā)揮不同的作用，但主要是通過(guò)細(xì)胞接觸依賴或分泌抑制性細(xì)胞因子主動(dòng)抑制自身免疫細(xì)胞的活化，維持自身免疫耐受，防止自身免疫性疾病的發(fā)生，在MS中起著重要的作用。

1.5 CD8+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞主要作為細(xì)胞毒性效應(yīng)T細(xì)胞。在MS大腦白質(zhì)炎癥區(qū)域可見到CD8+T細(xì)胞的克隆與擴(kuò)增，通過(guò)直接殺傷或釋放細(xì)胞因子和趨化因子等滲透入病灶，參與病理過(guò)程。少突膠質(zhì)細(xì)胞可以作為CD8+T細(xì)胞攻擊的靶細(xì)胞進(jìn)一步破壞髓鞘，加劇MS的發(fā)展。Philippe等［5］也證實(shí)，星型膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-15有利于CD8+T細(xì)胞的滲透浸潤(rùn)，導(dǎo)致MS進(jìn)一步惡化。而且MS患者中CD8+TCM(中心記憶T細(xì)胞)上調(diào)，可能反映了在MS早期被誘導(dǎo)產(chǎn)生的一個(gè)持續(xù)慢性炎性應(yīng)答。由此推測(cè)，CD8+TCM的異常改變可能在維持MS慢性炎癥的過(guò)程中起著重要作用，而IL-15則可能參與了促進(jìn)TCM分化的調(diào)節(jié)過(guò)程。

2 雌激素對(duì)多發(fā)性硬化T淋巴細(xì)胞的影響

雌激素在MS中主要通過(guò)兩種途徑發(fā)生效應(yīng):一是經(jīng)典途徑，即與雌激素受體結(jié)合后形成二聚體，通過(guò)與靶基因中的雌激素反應(yīng)元件特異性結(jié)合，刺激或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄;二是非經(jīng)典途徑，即雌激素與雌激素受體結(jié)合的復(fù)合物與細(xì)胞內(nèi)其它轉(zhuǎn)錄因子如轉(zhuǎn)錄激活蛋白AP-1相互作用后，由這些轉(zhuǎn)錄因子與基因結(jié)合進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。在DC細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面均存在雌激素受體(Estrogen receptor，ER)，主要有ERα和ERβ兩種。選擇性ER配體實(shí)驗(yàn)顯示，在MS發(fā)病的初期及高峰期，雌激素主要與星型膠質(zhì)細(xì)胞而非神經(jīng)元細(xì)胞中的ERα結(jié)合，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)抑制炎癥反應(yīng)以達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用［6］;而在疾病后期及緩解期，雌激素主要與ERβ結(jié)合，通過(guò)非抗炎效應(yīng)對(duì)疾病發(fā)揮重要的抵抗作用，在與炎癥反應(yīng)等同的情況下，保護(hù)神經(jīng)元及軸突的完整性，決定疾病的預(yù)后。

2.1 雌激素作用于CD4+T淋巴細(xì)胞 既往研究表明，雌激素主要通過(guò)減少雙陽(yáng)性T細(xì)胞的數(shù)量引起胸腺萎縮，抑制CD4+T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育，減少其數(shù)量，從而影響CD4+T細(xì)胞參與MS的發(fā)生。然而近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)［7］，內(nèi)源性雌激素對(duì)EAE的保護(hù)作用是因?yàn)槠淠軠p少炎癥細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的數(shù)量，而不是通過(guò)抑制T細(xì)胞的增殖和影響外周T細(xì)胞受體的擴(kuò)增。以前觀點(diǎn)認(rèn)為，雌激素作用于CD4+T細(xì)胞治療MS的必要條件是通過(guò)ERα，而不是ERβ。而最近的研究顯示［8-11］，ERβ通過(guò)各種途徑均能影響T淋巴細(xì)胞從而延緩MS的發(fā)生，預(yù)先給予ERβ配體，不僅能抑制小神經(jīng)膠質(zhì)和星型膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘和軸突脫失，還能促進(jìn)內(nèi)源性髓鞘形成，降低樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)的數(shù)量，從而降低了由DC細(xì)胞產(chǎn)生的TNFα，降低EAE損傷評(píng)分，恢復(fù)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能;將ERβ配體與β干擾素合用時(shí)，能抑制脊髓內(nèi)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低IL-17和粘附分子VLA4的水平，從而更有效地減緩EAE的進(jìn)程。

2.1.1 調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡 初始CD4+T細(xì)胞接受抗原刺激后首先分化為Th0細(xì)胞，Th0細(xì)胞繼續(xù)分化為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞等。正常狀態(tài)下，體內(nèi)Th1和Th2細(xì)胞處于動(dòng)態(tài)平衡，維持正常的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。細(xì)胞因子、抗原、抗原提呈細(xì)胞及激素等因素均能調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，并且這些細(xì)胞亞群間可相互作用。Karpuzoglu等［12］發(fā)現(xiàn)雌激素通過(guò)增加T-bet的表達(dá)從而增加IFN-γ的產(chǎn)生，而使初始CD4+T表現(xiàn)出Th1方向的分化。Gonsky等［13］的研究證實(shí)，位于 IFN-γ啟動(dòng)子區(qū)的一個(gè)SNP可產(chǎn)生類似于雌激素反應(yīng)元件的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)可與ERα結(jié)合。上述研究表明，雌激素能增強(qiáng)Th1細(xì)胞的功能。然而Lengi等［14］的研究卻顯示，雌激素能減少小鼠體內(nèi)的干擾素調(diào)節(jié)因子-1的產(chǎn)生，減少的干擾素調(diào)節(jié)因子-1使其對(duì)于IL-4產(chǎn)生的抑制作用降低，從而促進(jìn)了向Th2的分化。受雌激素作用的樹突狀細(xì)胞能夠促使Th1向Th2漂移，同時(shí)還可以通過(guò)增加DC表達(dá)吲哚胺-2，3雙加氧酶而發(fā)揮對(duì)MS或EAE的保護(hù)作用。很多學(xué)者推測(cè)雌激素對(duì)CD4+T細(xì)胞的影響呈濃度依賴性，低濃度的雌激素能增強(qiáng)Th1細(xì)胞功能，高濃度的雌激素增強(qiáng)Th2的功能。張文雁等［15］的研究也證實(shí)，雌激素對(duì)EAE的治療作用與劑量相關(guān)，對(duì)于成熟CD4+T細(xì)胞，它能改變其亞群Th1和Th2細(xì)胞之間的比例。但是，雌激素對(duì)多種細(xì)胞均有影響，不同的細(xì)胞之間又可相互影響，它對(duì)于CD4+T細(xì)胞獨(dú)立的作用及其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2.1.2 調(diào)節(jié)Treg和Teff之間的平衡 MS患者和EAE動(dòng)物體內(nèi)還存在除Th1/Th2外另一種重要的免疫調(diào)節(jié)平衡系統(tǒng)，即Treg(CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)和Teff(CD4+CD25+效應(yīng)性T細(xì)胞)系統(tǒng)。Treg在外周免疫耐受中起關(guān)鍵作用，能夠限制過(guò)度的免疫反應(yīng)引起的組織損傷，是維持免疫系統(tǒng)平衡的主要因素，而Teff增多將會(huì)促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)生。目前研究認(rèn)為，Treg能主動(dòng)抑制Teff的功能，降低免疫反應(yīng)，Treg和Teff之間的平衡被打破可能是MS和EAE發(fā)病的一個(gè)重要原因。雌激素通過(guò)與ERα作用后能明顯地正性調(diào)節(jié)Foxp3基因和IL-10的表達(dá)。而且雌激素體外刺激可使同種抗原活化的T細(xì)胞分泌IL-10增多，同時(shí)下調(diào) TNF-α。近來(lái)還有研究發(fā)現(xiàn)［16］，雌二醇可以影響維生素D受體的表達(dá)，而維生素D能夠影響MS發(fā)生、發(fā)展。實(shí)驗(yàn)表明，雌激素作用的T細(xì)胞能使25(OH)維生素D轉(zhuǎn)為有活性的1，25(OH)2維生素D，后者能夠抑制CD4+T細(xì)胞和髓鞘堿性蛋白特異性T細(xì)胞，抑制IL-6和IL-17，并增加IL-10。以上均可通過(guò)增加IL-10或下調(diào)TNF-α、IL-6、IL-17等擴(kuò)增 Treg的數(shù)量和提高Treg的活性，從而起到對(duì)EAE的抑制作用，而且這種抑制可能是雌激素通過(guò)對(duì)Treg和Teff這一免疫平衡系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，增加Treg的數(shù)量及活性或Treg/Teff的比例實(shí)現(xiàn)的。

2.2 雌激素的其他作用 內(nèi)皮細(xì)胞(Endothelial cell，EC)能夠表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)，當(dāng)其表達(dá)的ICAM-1越多時(shí)，BBB破壞越嚴(yán)重，介導(dǎo)活化的抗原特異性T淋巴細(xì)胞進(jìn)入CNS也越多，從而引發(fā)的免疫反應(yīng)就越嚴(yán)重。劉金泉等［17］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雌二醇抑制CNS中EC的活化，下調(diào)EC表達(dá)ICAM-1，抑制活化內(nèi)皮表面ICAM-1的重分布，使ICAM-1失去對(duì)活化的抗原特異性T淋巴細(xì)胞進(jìn)入CNS途徑的指引作用，削弱EC在EAE發(fā)病中的消極作用，而且雌激素還可通過(guò)誘生顆粒酶B抑制因子和蛋白酶抑制因子9，阻斷NK(自然殺傷細(xì)胞)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)所介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)，減輕組織損傷程度。另有證據(jù)表明［18］，高濃度雌激素存在時(shí)，NK的活性降低，而低濃度存在時(shí)無(wú)明顯影響。經(jīng)雌激素作用的EAE鼠可產(chǎn)生一種與NKT細(xì)胞(natural killer T細(xì)胞，是一群細(xì)胞表面既有T細(xì)胞受體，又有NK細(xì)胞受體的特殊T細(xì)胞亞群)功能相似的特異性CD45dimVLA-4+細(xì)胞，此細(xì)胞可減輕損傷性免疫應(yīng)答，起到保護(hù)EAE的作用。并且，雌激素能夠以劑量依賴性方式保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞SIN-1介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)及其誘導(dǎo)的凋亡。以上均肯定了雌激素的抗細(xì)胞毒性作用，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。

最近Allan等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在 MS中存在灰質(zhì)萎縮，很多治療都以萎縮程度作為療效指標(biāo)，首次提出了雌激素治療EAE能夠抑制灰質(zhì)的萎縮并保存大量的神經(jīng)元，成為治療MS的一個(gè)靶點(diǎn)。還有研究表明［20］，雌激素能夠通過(guò) G蛋白耦聯(lián)受體(GPR30)調(diào)節(jié)快速訊號(hào)。GPR30在人和動(dòng)物體內(nèi)均表達(dá)，起抗炎作用。GPR30選擇性興奮劑G-1抑制脂多糖的產(chǎn)生，從而抑制了由脂多糖而誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如TNFα和IL-6。以上調(diào)節(jié)可單純地依賴雌激素特異性受體GPR30來(lái)發(fā)揮。

3 結(jié)語(yǔ)

多發(fā)性硬化的發(fā)生與T淋巴細(xì)胞存在著緊密的聯(lián)系。Th1、Th17、CD8+T細(xì)胞通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子促進(jìn)MS發(fā)生，而Th2細(xì)胞、CD4+CD25+Treg細(xì)胞通過(guò)抑制自身免疫對(duì)MS起到一種保護(hù)作用。雌激素具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡以及Treg和Teff之間的平衡等作用，從而有效延緩MS的進(jìn)程，但其影響T淋巴細(xì)胞的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。雖然雌激素對(duì)MS具有積極作用，但由于其可能存在不良反應(yīng)，如增加乳腺癌和血栓性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)等，使得雌激素在臨床應(yīng)用方面仍然存在廣泛爭(zhēng)議。因此，選用優(yōu)質(zhì)的雌激素替代物(如植物雌激素)或雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)有望克服雌激素的不利因素，從而有效地治療MS。

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