張 璐 焦 敏 鄒紅云

(新疆石河子大學醫(yī)學院免疫教研室，石河子832000)

自身免疫病是一種多因素參與的復雜疾病。遺傳背景只能決定個體對疾病的遺傳傾向或者易感性，但并不是疾病發(fā)生的最終因素。以往研究發(fā)現(xiàn)，有些被證明具有遺傳性的疾病并不能完全用精確的遺傳學觀點解釋，這就說明基因組中除了DNA和RNA之外，基因的表達還受到其他因素的調(diào)控。表觀遺傳學概念的提出，為自身免疫病的研究開拓了新的領(lǐng)域。表觀遺傳學是在不改變基因序列的前提下，通過DNA和組蛋白化學修飾、RNA干擾、染色質(zhì)重塑等多種機制而影響和調(diào)節(jié)基因的功能和特性，并能通過細胞分裂和增殖周期遺傳給后代。表觀遺傳學對環(huán)境刺激非常敏感，這就提示我們是否可以從基因序列變異以外的因素來認識疾病的發(fā)生、發(fā)展。這可能為正確認識自身免疫病，癌癥等重大疾病提供新的線索和思路。

1 表觀遺傳學機制

表觀遺傳學(Epigenetics)的概念于1942年由Waddington首先提出，它是研究基因型產(chǎn)生表型的過程，是與遺傳學(Genetics)相對應(yīng)的概念。遺傳學研究以DNA排列序列為基礎(chǔ)的遺傳編碼信息，而表觀遺傳學則研究那些決定遺傳編碼信息何時何地表達的表觀調(diào)控信息。前者就如一個豐富多彩的信息庫，而后者則是對信息庫進行選擇性使用的調(diào)控信息庫。表觀遺傳學主要作用機制包括:

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyl-transferaseDNMT)催化，以S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)作為甲基供體，將甲基基團合成到5'-CpG-3'中胞嘧啶的第五位碳原子上，DNMTs家族中DNMT1是DNA復制后負責維持DNA甲基化的酶，即甲基化DNA復制后形成的半甲基化的DNA在DNMT1的作用下根據(jù)親鏈上的甲基化位點進行相應(yīng)的甲基化修飾的過程。DNMT3A和DNMT3B主要負責重新甲基化作用，重新甲基化是指在原來沒有甲基化的DNA雙鏈上進行甲基化的過程。

在哺乳動物基因組中，DNA甲基化主要發(fā)生在CpG島，CpG島是長度不小于500 bp，CG含量不小于55%的一段區(qū)域。據(jù)統(tǒng)計，50%以上的基因的啟動子區(qū)含有CpG島，故 CpG島具有重要的調(diào)控功能。

大量研究表明DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，使基因沉默，從而控制基因表達。其在胚胎發(fā)育、X染色體失活、DNA結(jié)構(gòu)調(diào)整、調(diào)節(jié)基因的表達及DNA與蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系、基因組標記等方面起重要作用。由此可見，染色質(zhì)DNA的甲基化是表觀遺傳信息的主要形式，可存在巨大的DNA甲基化可能的組合貯存大量的信息。

1.2 組蛋白修飾 組蛋白是真核生物的基本結(jié)構(gòu)蛋白，是核小體的重要組成部分。它是一類含正電荷的堿性蛋白質(zhì)，能與DNA中帶負電荷的磷酸集團相互作用。組蛋白包括H1、H2A、H2B、H3、H4五種類型，根據(jù)其功能的不同將其分為2組:(1)包括H2A、H2B、H3、H4構(gòu)成核小體的核心蛋白，其相對分子質(zhì)量較小，進化十分保守，無種屬及組織特異性。(2)H1組蛋白，起到連接核小體的作用，有一定組織種屬特異性，進化上也沒有其他組蛋白那么保守。除H1組蛋白外，其他都是N端富含堿性氨基酸(如精氨酸、賴氨酸)，C端富含疏水氨基酸 (如纈氨酸、異亮氨酸)。組蛋白C端帶有折疊基序(motif)，與DNA的纏繞有關(guān)，富含賴氨酸的N端，其尾部的15～38個氨基酸殘基是組蛋白修飾的主要位點，能調(diào)節(jié)DNA的生物學功能。

研究表明，只有改變組蛋白的修飾狀態(tài)，使DNA和組蛋白的結(jié)合變松，才能使相關(guān)基因表達，因此組蛋白修飾與染色體的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。其修飾種類主要包括組蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、糖基化和泛素化等，都是由特異性的酶催化完成的。例如:組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(HATS)可增加幾種轉(zhuǎn)錄因子的活力，通過誘導組蛋白乙酰化使得啟動子可以接近轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制。相反的是，去乙?；?HDACs)降低組蛋白的乙酰化水平，同轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。組蛋白甲基化狀態(tài)與細胞分化密切相關(guān)，研究證明，對應(yīng)IFN-γ基因位置的組蛋白3第9位賴氨酸(H3K9)和組蛋白3第27位賴氨酸(H3K27)甲基化模式?jīng)Q定了native T向Th1分化還是向Th2分化，Th1細胞持續(xù)性地維持著H3K9甲基化狀態(tài)，而Th2細胞H3K9去甲基化，但維持H3K27甲基化狀態(tài)，這種組蛋白最終的一個甲基化狀態(tài)是特定譜系細胞的一個標志［26］，而T細胞分化又與自身免疫性疾病密切相關(guān)。單一組蛋白的修飾往往不能獨立地發(fā)揮作用，一個或多個組蛋白尾部的不同共價修飾依次發(fā)揮作用或組合在一起，形成一個修飾的級聯(lián)，它們通過協(xié)同或拮抗來共同發(fā)揮作用。有人將組蛋白的這種修飾稱為“組蛋白密碼”。

1.3 染色質(zhì)重塑 在基因表達復制和重組過程中，對應(yīng)基因尤其是基因的調(diào)控區(qū)的染色質(zhì)的包裝狀態(tài)，核小體和組蛋白以及對應(yīng)的DNA分子會發(fā)生一系列的改變，這就是染色質(zhì)重塑，與組蛋白修飾密切相關(guān)。在細胞核中，DNA鏈纏繞在組蛋白的表面，然后再進一步卷曲盤繞形成致密包裝的結(jié)構(gòu)，即成為染色質(zhì)。而通過組蛋白N端末尾的修飾直接影響核小體的結(jié)構(gòu)，并為其他蛋白質(zhì)提供了和DNA作用的結(jié)合位點。染色體重塑主要是依賴和利用ATP水解釋放的能量，使DNA超螺旋旋矩和旋相發(fā)生變化，使轉(zhuǎn)錄因子更易接近并結(jié)合核小體DNA，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄過程。

1.4 非編碼RNA的調(diào)控 miRNA是一組翻譯后調(diào)控裝置，在生物體的增殖、分化、凋亡等過程中均有其參與［1］。miRNA是一種非編碼RNA，長度大約在22 nt，非編碼RNA通過互補結(jié)合到不同種類的mRNA上，致使目標mRNA降解，影響 mRNA翻譯和基因的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生表觀遺傳效應(yīng)［2］。與正常編碼蛋白質(zhì)的RNA類似，miRNA是由基因組編碼，并由RNA聚合酶2催化生成。我們現(xiàn)今知道的miRNA影響DNA表達的最典型例子就要數(shù)女性X染色體的失活了。事實上，雌性生物體中的一條X染色體是通過表觀遺傳學的機制失活的，從而使X染色體的產(chǎn)物達到劑量補償［3］。有研究表明Xist(X-inactive-specific transcript)基因的轉(zhuǎn)錄是導致X染色體失活的重要因素，Xist產(chǎn)生一個17 kb的非編碼的RNA分子將小于150 MB的X染色體包裹起來，從而影響X染色體的轉(zhuǎn)錄和翻譯，最終導致基因沉默［4］。現(xiàn)今，許多研究者認為某些疾病的發(fā)病機制可能與X染色體失活異常有關(guān)，這種假說已經(jīng)被越來越多的研究者認可。它似乎更能合理的解釋自身免疫性疾病女性高發(fā)這一臨床現(xiàn)象［5］。

近來研究證實，miRNA與T細胞的增殖分化密切相關(guān)。T細胞在靜止、效應(yīng)和記憶三個階段中，miR-16、miR-21、miR-142-3p、miR-142-5p、miR-150、miR-15b和let-7這7種miR的表達量占總T細胞miR表達總量的60%以上，并且它們的表達水平呈階段性變化［27］。miR對T細胞的調(diào)控有類似細胞因子的特點即形成一個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，之間的miR既有協(xié)同作用，也存在拮抗。

2 自身免疫性疾病與表觀遺傳學

在所有復雜疾病的研究中，表觀遺傳學的影響日益受到國內(nèi)外研究者的重視。隨著研究的深入，它的重要作用將在未來的醫(yī)學研究中更加凸顯。在自身免疫病中發(fā)現(xiàn)，免疫細胞表觀遺傳學調(diào)節(jié)的失誤將破壞自身的免疫耐受。對人類和動物的單個核細胞的研究均顯示，某些表觀遺傳修飾的改變可以引起自身免疫系統(tǒng)功能的紊亂。

2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種以大量的自身抗體產(chǎn)生并引起多系統(tǒng)損傷為主要特征的自身免疫性疾病，具體發(fā)病機制不明。以往的研究認為基因異常是造成SLE的主要因素，但是SLE的發(fā)病在同卵雙胞胎中卻沒有顯現(xiàn)出應(yīng)有的高度一致性，這一現(xiàn)象提示我們，在疾病的發(fā)生發(fā)展中可能還存在其他重要的調(diào)控機制。其中表觀遺傳機制就是其他眾多因素之一，在動物實驗和人類研究中均發(fā)現(xiàn)T或B淋巴細胞DNA甲基化修飾異常在誘發(fā)SLE方面有重要作用［6］。

DNA低甲基化可以影響T細胞染色體結(jié)構(gòu)，從而導致T細胞過度活化［7］。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶受細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑調(diào)控［8］，在動物實驗中顯示，這一通路缺陷會導致小鼠T細胞中DNMT1的下降，從而使甲基化敏感的免疫基因過度表達。這種由于ERK信號缺陷導致DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達下降從而調(diào)節(jié)DNA甲基化的方式和改變基因的表達來參與自身免疫病的發(fā)展的機制，可能參與特發(fā)性和藥物誘導狼瘡的發(fā)病。

寡核苷酸序列分析已經(jīng)證實，在體外用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-聚胞苷處理人T淋巴細胞后，有100多種已知基因的轉(zhuǎn)錄增加，其中包括一些狼瘡相關(guān)基因如:淋巴細胞功能相關(guān)抗原1(LFA-1;CD11a/CD18)、穿孔素、CD70、IgE FcR γ1 、CD40L、IFN-γ基因等［9］，這與SLE患者所產(chǎn)生的臨床表現(xiàn)一致。DNA低甲基化通過促進共刺激分子的表達使T細胞具有自身反應(yīng)性，一方面活化的T細胞能促進B細胞分泌免疫球蛋白，另一方面還能殺傷巨噬細胞，增加血液中的自身抗體，降低了對免疫復合物的清除，兩者相互促進，從而產(chǎn)生了大量的自身抗體。

近期的研究發(fā)現(xiàn)女性易患狼瘡的原因與DNA甲基化狀態(tài)相關(guān)，女性SLE患者其一條失活的X染色體的調(diào)節(jié)序列發(fā)生DNA低甲基化使CD40過度表達，而男性SLE患者則不過度表達CD40［10］。

以往的研究表明，在SLE活動期患者的T細胞內(nèi)，脫氧甲基胞嘧啶存在總體含量的降低并伴有DNMT1轉(zhuǎn)錄水平的下降。有研究證明人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(Human endogenous retroviruses，HERV)是引起許多自身免疫疾病的一個原因［11］。SLE患者甲基化轉(zhuǎn)移酶表達減少導致了低甲基化，從而增加了HERV基因的轉(zhuǎn)錄，而HERV的表達可能促進針對凋亡核碎片的抗DNA抗體的產(chǎn)生，從而參與了疾病的發(fā)生和進展。

以上這些臨床現(xiàn)象均與DNA異常甲基化相關(guān)。

組蛋白修飾的研究已在狼瘡鼠模型與狼瘡病人中展開。在活動期SLE患者CD4+T細胞中存在H3和H4的總體乙酰化水平降低，且H3的乙?；脚c疾病活動呈負相關(guān)［12］。體外實驗證實，去乙?；敢种苿┠軌蛟鰪奌3和H4的乙?；饔?，并降低IL-12、IFN-γ、IL-6和 IL-10的表達。乙酰轉(zhuǎn)移酶突變的小鼠表現(xiàn)出嚴重的狼瘡樣病變，例如:大量的抗ds-DNA自身抗體，腎小球腎炎和早產(chǎn)死胎等［13］。

2.2 類風濕性關(guān)節(jié)炎 類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以周圍關(guān)節(jié)慢性系統(tǒng)性炎癥為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。與SLE類似，RA也是遺傳因素、免疫系統(tǒng)失調(diào)和環(huán)境影響等綜合因素共同作用的結(jié)果。研究表明，RA患者關(guān)節(jié)滑液中成纖維細胞在疾病的發(fā)生和持續(xù)中扮演重要角色。RA患者外周血單核細胞中IL-6啟動子區(qū)域內(nèi)的未甲基化CpG島與局部炎癥反應(yīng)通路過度活化有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，在RA患者關(guān)節(jié)滑液的單核細胞中存在DR-3啟動子區(qū)內(nèi)CpG島的甲基化修飾的改變，這種改變能導致細胞凋亡受阻［15］。

在類風濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型中觀察到，F(xiàn)K228能有效抑制關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)腫脹、滑膜炎癥和繼發(fā)性骨和軟骨破壞。FK228能誘導滑膜細胞的組蛋白的過度乙?；?，并降低關(guān)節(jié)炎小鼠滑膜組織TNF-α的水平。在體外實驗中FK228能抑制關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細胞的增殖，該作用呈濃度依賴性。VEGF在類風濕性關(guān)節(jié)炎血管形成過程中具有重要作用，給關(guān)節(jié)炎模型小鼠靜脈注射FK228可有效地抑制滑膜組織VEGF的表達并改善關(guān)節(jié)炎癥狀。這些結(jié)果顯示由FK228介導的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑在抑制由缺氧調(diào)控基因調(diào)控滑膜血管生成過程中發(fā)揮了有益的作用。

研究還發(fā)現(xiàn)，miRNA-155與miRNA-146在RA患者中異常表達，可能與RA發(fā)病相關(guān)。在RA患者關(guān)節(jié)滑液的成纖維細胞中存在miRNA-155與miRNA-146的高表達，但在單純的骨關(guān)節(jié)炎患者中卻無此現(xiàn)象［16，17］。

2.3 Ⅰ型糖尿病 Ⅰ型糖尿病是一種T細胞介導的自身免疫性疾病，并具有遺傳易感性。在過去的10年中，該病的發(fā)病率明顯上升。對其發(fā)病機制的研究，大多集中在飲食與易感基因的關(guān)系上，但研究成果卻十分有限。表觀遺傳學認為，原始的胰腺損傷觸發(fā)了自身免疫攻擊，導致細胞修復機制的活化，最終影響表觀遺傳修飾的完整性。另外，表觀遺傳修飾還能調(diào)控淋巴細胞的成熟與細胞因子的表達，例如:Th細胞分化這一復雜的免疫學過程就是由表觀遺傳修飾調(diào)控的，還能調(diào)節(jié)胰島細胞的修復過程。DNA中CpG二核苷酸的甲基化模式和組蛋白修飾的形成和維護都依賴于細胞內(nèi)甲基集團的代謝過程，這一過程需要多種營養(yǎng)物質(zhì)參與，比如葉酸，葉酸和高半胱氨酸與甲基化狀態(tài)呈現(xiàn)反向相關(guān)。葉酸會將半胱氨酸轉(zhuǎn)化成甲硫氨酸，而甲硫氨酸會變成通用的甲基化供體，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。SAM負責甲基化幾個生物底物，其中就包括DNA的甲基化［18］。在對動物模型和人類的研究中都發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育期，宮內(nèi)和圍產(chǎn)期飲食與表觀遺傳修飾之間具有十分密切的關(guān)系［19］，比如低蛋白飲食會降低胰島細胞數(shù)量和影響其血管的形成從而對后代的胰腺發(fā)育造成影響，這種由營養(yǎng)物造成的甲基化供體缺乏將對DNA甲基化產(chǎn)生不可逆的影響。因此，營養(yǎng)情況和不同的環(huán)境因素被證明影響人類基因組的表觀遺傳修飾，最后導致代謝紊亂和慢性疾病的發(fā)生。

Gray等經(jīng)過研究認為，糖尿病狀態(tài)下，組蛋白乙?；c炎癥相關(guān)。HATs和HDAC可調(diào)節(jié)與糖尿病發(fā)病相關(guān)的幾個重要基因表達［20］。NF-κB是一個調(diào)節(jié)炎癥性疾病基因表達的轉(zhuǎn)錄因子，HATs和HDAC通過調(diào)節(jié)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，致使環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase-2，COX-2)和腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)炎癥基因表達增加。這種調(diào)節(jié)體外實驗也證明，糖尿病患者單核細胞內(nèi)上述炎癥因子基因啟動子組蛋白乙?；黾印?/p>

miRNAs在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中也具有一定的作用。TGF-β信號調(diào)節(jié)與糖尿病腎病發(fā)病密切相關(guān)用 TGF-β處理腎小球系膜后會導致 miR-192、miR-216a、miR-217和miR-377表達升高，促進膠原和纖維連接蛋白表達增加［21］。

2.4 其他自身免疫病 史蒂文斯-約翰遜綜合征(SjS)是累及唾液腺和淚腺導致口眼干燥的一種自身免疫性疾病，其病因尚不明確。最近的研究顯示，miRNA-547-3p與miRNA-768-3p在SjS病人的唾液腺中過度表達［22］。在 SjS的動物模型中，miRNA-150和miRNA-146在靶器官和外周血淋巴細胞中都過度表達。miRNA-146現(xiàn)已被證實在SjS患者靶器官和外周血淋巴細胞中同樣存在過度表達［23］。這就提示我們miRNA可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

系統(tǒng)性硬化癥(Systemic sclerosis，SSc)是以進行性血管病變?yōu)橹鳎窒扌曰驈浡云つw纖維化并累及其他器官的一種自身免疫性疾病，發(fā)病機制不詳。一般認為與間質(zhì)成纖維細胞過度活化有關(guān)，轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)可以減少金屬蛋白激酶1和金屬蛋白激酶3前體的合成，從而使膠原蛋白降解減少，最終導致纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)，SSc患者成纖維細胞膠原合成增加與膠原抑制基因FLI1表達失控有關(guān)，F(xiàn)LI1啟動子區(qū)CpG島大量的甲基化在SSc患者成纖維細胞和皮膚活檢標本中被證實［24］。我們已經(jīng)知道DNA甲基化與維系女性失活的X染色體的靜默狀態(tài)有關(guān)，而Ozbalkan等［25］對女性SSc患者失活的X染色體研究發(fā)現(xiàn)，失活的X染色體出現(xiàn)偏斜，而同時這也許是女性SSc發(fā)病率高的原因之一。

2.5 表觀遺傳學在自身免疫病中的臨床意義 表觀遺傳學在自身免疫病的發(fā)生發(fā)展中的重要作用正日益受到各國研究者的重視，這就啟發(fā)我們是否可以開發(fā)出新的藥物以糾正自身免疫病患者的異常表觀遺傳修飾，從而達到對疾病治療的目的。關(guān)于這類藥物的研究已經(jīng)在動物模型中展開，比如組蛋白去乙?；敢种苿┣啪谹(Trichostatin A，TSA)和羥肟酸類(Suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)可有效改善狼瘡鼠的腎小球腎炎和單純脾腫大。通過調(diào)控特定的miR，可以輔助治療與T細胞分化相關(guān)的自身免疫性疾病和腫瘤;如在腫瘤發(fā)生時可考慮適當增高T細胞中miR的表達水平，促進T細胞向Th1方向分化，增強體內(nèi)抗腫瘤應(yīng)答和IL-2和IFN-γ的分泌。miR及其靶基因在未來很可能成為免疫疾病診斷的新型標志物和治療的有力工具［28］。

3 展望與結(jié)語

大量研究已經(jīng)證實表觀遺傳修飾在自身免疫病發(fā)生發(fā)展中的重要作用。在過去的幾年里，隨著表觀遺傳學理論的不斷充實，特別是一系列環(huán)境表觀遺傳學理論的形成，繪制全基因組DNA甲基化譜和破譯組蛋白密碼已成為現(xiàn)代遺傳學家的當務(wù)之急。任何細胞無時無刻不受到表觀遺傳修飾的調(diào)控，腫瘤細胞和免疫細胞也不例外。我們相信，對這些調(diào)控機制的深刻理解和靶向分子的鑒定將對認識生命活動的基本規(guī)律以及探討疾病發(fā)生發(fā)展機制和防治措施都具有重大意義。運用其理論可以指導疾病的治療和研發(fā)新的治療藥物，這無疑將是一項極具應(yīng)用前景的研究。

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