周穎綜述，喬樹賓審校

急性冠狀動脈綜合征合并高血糖的研究進(jìn)展

周穎綜述，喬樹賓審校

急性冠狀動脈綜合征（ACS）合并高血糖患者的預(yù)后與其血糖水平密切相關(guān)。高血糖可直接作用于缺血的心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成和炎癥反應(yīng)，影響預(yù)后，增加死亡率。此類患者強(qiáng)化血糖控制對預(yù)后的影響目前的研究結(jié)果不一。近期多個指南指出，ACS患者應(yīng)密切監(jiān)測并適當(dāng)控制血糖，并防止低血糖，但目前對于血糖的控制目標(biāo)尚無統(tǒng)一意見。

急性冠狀動脈綜合征；高血糖；強(qiáng)化降糖

急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者常合并有高血糖情況[1]。流行病學(xué)資料顯示ACS患者入院時高血糖的發(fā)生率為25%～50%。高血糖增加ACS患者住院期間的并發(fā)癥發(fā)生率，影響其預(yù)后和存活率。對心血管醫(yī)生而言，ACS合并高血糖患者的治療除了針對ACS的策略之外，血糖異常的處理也應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視。

1 急性冠狀動脈綜合征合并高血糖與預(yù)后的關(guān)系

ACS患者入院時高血糖與預(yù)后：臨床研究證實(shí)入院高血糖是ACS患者預(yù)后不良的重要因素[2]。CCP研究中，入院時血糖超過110 mg/dl的ACS患者，其30天死亡率較對照組增加13%～77%，而1年死亡率增加7%～46%[3]。這部分患者中，既往未診斷糖尿病者30天死亡率高于已診斷糖尿病者。Bhadriraju觀察了OPUS-TIMI 16研究中9 020例ACS患者入院時血糖與長期死亡率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高血糖者腦鈉肽和肌鈣蛋白水平也較高，高血糖與10個月時的死亡率明顯相關(guān)，得出結(jié)論：高血糖是ACS患者長期死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[4]。此外，Rocha 等[5]的研究也表明入院高血糖為非糖尿病ACS患者的死亡率預(yù)測因子。針對ACS患者中發(fā)生急性心肌梗死的患者觀察同樣證實(shí)入院高血糖是預(yù)后不良的重要決定因素，如CREATE-ECLA研究中ST段抬高心肌梗死合并高血糖的患者30天死亡率較對照組升高6.6%～14%[6]。

ACS患者住院期間高血糖與預(yù)后：研究表明住院期間高血糖可能較入院時即刻血糖對預(yù)后的影響更大。Svensson等[7]觀察了ACS患者住院期間血糖最低值和2年死亡率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)住院期間血糖最低值超過120 mg/dl的患者死亡率是最低值55～118 mg/dl者的1.48倍。Goyal探討了入院24 h始血糖下降值和死亡率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)入院高血糖及住院期間血糖控制情況與預(yù)后有明顯相關(guān)[8]。Suleiman等[9]在735例非糖尿病急性心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)入院后24 h空腹血糖值較入院時即刻血糖更能預(yù)測30天死亡率。

2 急性冠狀動脈綜合征合并高血糖患者預(yù)后不良的可能機(jī)制

高血糖對缺血心肌細(xì)胞的影響：研究表明，高血糖可以延遲再灌注，使梗死局部血流持續(xù)降低，加重缺血心肌細(xì)胞壞死，擴(kuò)大梗死范圍，增加死亡率[10]。將健康者血糖快速提高至270 mg/dl并維持2 h，可導(dǎo)致QT間期明顯延長[11]。對于ACS患者來說，高血糖可加重缺血再灌注早期心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載[12]，導(dǎo)致三磷酸腺苷生成障礙，QT間期延長。QT間期延長與惡性心律失常、心源性猝死的發(fā)生密切相關(guān)。在缺血及高血糖雙重作用下，心肌細(xì)胞更容易處于電不穩(wěn)定狀態(tài)，易發(fā)生惡性心律失常。

高血糖對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響：高血糖能夠?qū)е聝?nèi)皮細(xì)胞功能異常，促進(jìn)炎癥因子和縮血管因子的釋放[13]。正常人給予糖負(fù)荷后，可出現(xiàn)與血糖濃度相關(guān)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能減退,提示高濃度的葡萄糖可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能異常[14]。內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)在動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展中起重要作用，且血糖水平會影響斑塊的穩(wěn)定性[15]。高血糖對內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響作用導(dǎo)致ACS患者冠狀動脈血流進(jìn)一步降低[15]和梗死心肌自發(fā)性再灌注的降低，而再灌注治療后無復(fù)流的幾率提高。

高血糖促進(jìn)血栓形成：Worthley等[16]對76位有糖尿病的ACS患者的研究表明，高血糖可以降低一氧化氮的生物活性，使其抗血小板聚集作用減弱，而強(qiáng)化胰島素治療使血糖控制之后血小板功能即可得到改善。Boden等[17]對比了2型糖尿病和非糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中組織因子促凝血活性(TF-PCA)，血漿凝血因子VII (FVIIc)等，前者均明顯高于后者，表明高血糖能促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活?？傮w來說，高血糖的促血栓作用表現(xiàn)在降低組織纖溶活性，增加血小板聚集，增加TXA2和VW因子活性，增加纖維蛋白A和Ⅶ因子水平[18]。

高血糖促進(jìn)炎性及氧化應(yīng)激反應(yīng)：高血糖能夠?qū)е露喾N炎性標(biāo)記物水平增高，如白介素、腫瘤壞死因子、基質(zhì)金屬蛋白、核因子kappa B蛋白等。炎癥介質(zhì)水平增高在糖尿病或糖耐量異常ACS患者的血管壁炎性反應(yīng)中起著重要作用[19]。伴有高血糖的ACS患者血漿中反映自由基損害程度的脂質(zhì)過氧化物水平明顯升高，提示高血糖能夠增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重自由基對心肌細(xì)胞的損傷[20]。

3 急性冠狀動脈綜合征患者住院期間強(qiáng)化血糖控制與預(yù)后

多項臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)住院期間合理控制血糖能改善ACS患者的預(yù)后。Goyal等[8]研究了1 469例急性心肌梗死合并高血糖患者入院初始24 h血糖下降值和死亡率關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血糖值在一定范圍內(nèi)下降越明顯，30天死亡率就越低。DIGAMI 研究中，620例糖尿病合并急性心肌梗死患者隨機(jī)分成2組，強(qiáng)化治療組給予靜脈胰島素治療之后改為胰島素皮下注射，對照組行非靜脈胰島素的常規(guī)降糖處理。兩組治療24h后血糖值分別為173 mg/dl和210 mg/dl。隨訪發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖組3年和5年死亡率明顯低于對照組。證實(shí)胰島素強(qiáng)化降糖治療能達(dá)到更低的血糖水平，改善糖尿病急性心肌梗死患者的長期預(yù)后[21]。

HI-5研究納入了244例既往未診斷糖尿病的高血糖ACS患者。靜脈胰島素組患者治療后平均血糖為150 mg/dl，常規(guī)治療組患者治療后平均血糖為162 mg/dl。靜脈胰島素組心功能不全發(fā)生率和再次心肌梗死發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組[6]。

這些研究表明，ACS合并高血糖患者的胰島素強(qiáng)化治療可提高近期和遠(yuǎn)期預(yù)后。除此之外，DIGAMI-2 研究還發(fā)現(xiàn)不同血糖控制方法對1 253例高血糖急性心肌梗死患者預(yù)后的影響無明顯差異[22]。

4 有關(guān)急性冠狀動脈綜合征合并高血糖患者的治療建議及指南

臨床上目前可以遵循的針對ACS合并高血糖患者的治療建議較少，源于缺乏對各個臨床試驗(yàn)的薈萃分析，以及大型隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)作為證據(jù)。

2008年，美國心臟病學(xué)會（AHA）給出了關(guān)于ACS和高血糖的一項科學(xué)聲明，提出了伴有高血糖的ACS患者的治療建議：① 懷疑和確診ACS患者，入院時必須進(jìn)行血糖水平的實(shí)驗(yàn)室檢查。② 合并ACS的重癥監(jiān)護(hù)室住院患者，應(yīng)密切監(jiān)測血糖水平。在進(jìn)一步的證據(jù)獲得之前，正常血糖值可以作為參考目標(biāo)值（建議血漿血糖值為90 mg/dl至140 mg/dl），盡量避免低血糖。 ③ 在重癥監(jiān)護(hù)室住院患者中，靜脈注射胰島素是當(dāng)前最有效的控制血糖的手段。在治療時，應(yīng)該避免低血糖。 ④ 血糖控制盡早進(jìn)行。 ⑤ 在非重癥監(jiān)護(hù)室住院患者中，使用皮下注射胰島素治療，維持血漿血糖水平小于180 mg/dl。⑥ 既往沒有糖尿病的高血糖ACS患者應(yīng)進(jìn)一步評價代謝狀況，包括空腹血糖和糖化血紅蛋白，部分患者應(yīng)在出院后行口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)。⑦ 出院前，對既往存在糖尿病、新診斷糖尿病或胰島素抵抗的患者制定出理想的出院后血糖控制指標(biāo)[23]。

2011年，英國國立健康與臨床規(guī)范研究所（NICE）給出了伴有高血糖的ACS患者入院48小時以及長期血糖管理指南建議：建議存在入院高血糖（＞11.0 mol/L）的ACS患者盡量控制血糖于11.0 mol/L以下，同時避免低血糖發(fā)生。該指南建議對這類患者不要常規(guī)給予強(qiáng)化胰島素治療，因?yàn)槟壳皼]有證據(jù)證明強(qiáng)化胰島素治療比標(biāo)準(zhǔn)胰島素治療更能降低死亡率，同時也增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險。在入院4天內(nèi)查糖化血紅蛋白和空腹血糖明確有無潛在的糖尿病。同時指南強(qiáng)調(diào)了生活方式的改變對發(fā)生過ACS的患者出院后高血糖的管理很重要，包括健康飲食、體育鍛煉、戒煙和適量飲酒[24，25]。

但是這項指南存在明顯不足。指南所引用證據(jù)基礎(chǔ)僅來源于4個隨機(jī)對照試驗(yàn)和1個觀察性研究。指南涵蓋了所有的ACS患者，但其引用的隨機(jī)試驗(yàn)納入的研究人群并沒有涵蓋所有存在高血糖的ACS患者，其中之一僅觀察了既往無糖尿病史的高血糖患者[26]。

可以看到，這兩項指南對于高血糖的定義、強(qiáng)化降糖的目標(biāo)均不同，其引用的臨床試驗(yàn)定義的高血糖及降糖目標(biāo)也不相同。另外，強(qiáng)化胰島素治療的具體方案均沒有提出，是否常規(guī)加用葡萄糖以避免低血糖也不可知。因此這兩項關(guān)于伴有高血糖的ACS患者的治療指南并沒有給出目前臨床上最希望得到的答案，我們需要更有力的證據(jù)級別的建議和指南。

2012年，美國糖尿病協(xié)會(ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）發(fā)布了2型糖尿病患者的高血糖管理聲明，指出糖化血紅蛋白的控制目標(biāo)仍為低于7%。但對不同人群的血糖控制的最佳目標(biāo)則強(qiáng)調(diào)應(yīng)進(jìn)行個體化的推薦。對伴有嚴(yán)重心血管疾病的患者，血糖控制可適當(dāng)放寬，但并沒有針對伴有高血糖的ACS患者給出具體建議[27]。

5 有待解決的問題

盡管臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)高血糖對ACS患者預(yù)后的不良影響，AHA和NICE先后提出了針對合并高血糖的ACS患者的治療指南，但具體臨床實(shí)踐中大部分ACS患者的高血糖仍未得到及時和合理處理，還有許多問題有待進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究給予解答，包括：① ACS患者的高血糖尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。多項大型臨床隨機(jī)研究對于ACS患者的高血糖定義均有所不同，如何限定合適的高血糖界定值有待于進(jìn)一步的研究。② 持續(xù)血糖監(jiān)測可能是ACS患者高血糖診治的最佳輔助方法[28]，但血糖監(jiān)測的具體操作缺乏可靠方案。③ 強(qiáng)化血糖控制的靶目標(biāo)及時間窗目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對于既往確診糖尿病或未診斷糖尿病的ACS患者的血糖控制靶目標(biāo)也可能存在差別。同時，強(qiáng)化降糖增加了發(fā)生低血糖的風(fēng)險。Finfer等[29]對進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室接受治療的6 104例患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別接受強(qiáng)化降糖（81～108 mg/dl）和一般降糖治療（＜180 mg/dl即可），發(fā)現(xiàn)前者90天死亡率明顯大于后者，前者嚴(yán)重低血糖（＜40 mg/dl）的發(fā)生率遠(yuǎn)大于后者（分別為6.8%和0.5%）。研究表明，入院時血糖水平與ACS患者的預(yù)后呈U型曲線關(guān)系，高于140 mg/dl或者低于70 mg/dl患者的30天死亡率都會增加，但是入院后低血糖與預(yù)后相關(guān)性并不大[30]。同時有新證據(jù)表明，ACS患者強(qiáng)化胰島素治療導(dǎo)致的低血糖并不與死亡率增加完全正相關(guān)[31]。④ 住院ACS患者強(qiáng)化控制血糖的具體方法尚無統(tǒng)一認(rèn)識。大部分臨床試驗(yàn)采用靜脈或皮下注射胰島素強(qiáng)化降糖，但是對既往有2型糖尿病史的ACS患者，胰島素強(qiáng)化降糖治療是否優(yōu)于口服降糖治療（血糖下降水平相同時）尚無定論。Selker等[32]報道了IMMEDIATE隨機(jī)對照試驗(yàn)，該試驗(yàn)研究了院外急救中靜脈使用葡萄糖+胰島素+鉀對ACS患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，靜脈使用葡萄糖+胰島素+鉀可減少心臟驟停發(fā)生率和住院死亡率，但并不能改善ACS合并高血糖患者的長期預(yù)后。

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100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

周穎 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事冠心病等工作 Email: drzhouying@gmail.com 通訊作者: 喬樹賓 Email: qsbmail@tom.com

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1000-3614（2013）04-0313-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.023

2012-12-25）

（編輯：王寶茹）