王 利 陳衛(wèi)東

1.安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 合肥 230038;2.安徽省馬鞍山十七冶醫(yī)院藥劑科，安徽 馬鞍山 243000

吉非替尼 (Gefitinib)又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑 (EGFRTKI)，在治療既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)取得了良好療效。

1 EGFR結(jié)構(gòu)與吉非替尼作用機(jī)制

人類表皮生長(zhǎng)因子受體是一種細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)共3部分組成。EGFR又稱HER1，當(dāng) EGFR胞外區(qū)與配體結(jié)合后，受體在細(xì)胞表面形成同源或異源的二聚體，激活TK，從而引起腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。吉非替尼競(jìng)爭(zhēng)性與EGFR－TK催化區(qū)域的Mg－ATP位點(diǎn)結(jié)合，阻斷信號(hào)信號(hào)傳遞。姜學(xué)東報(bào)道［1］吉非替尼可明顯抑制人肺癌細(xì)胞A549的增殖，并且誘導(dǎo)其早期凋亡，該作用可能與吉非替尼處理后A549細(xì)胞中STAT3表達(dá)的下調(diào)有關(guān)。

2 臨床應(yīng)用

2.1 一線治療 C．Gridelli等［2］報(bào)道，吉非替尼作為一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，吉非替尼與以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療相比，提高了客觀緩解率，無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)。李倩琴等［3］評(píng)價(jià)了92例NSCLC患者，一線治療晚期NSCLC患者有效率為54.3%，疾病控制率72.8%。伴有吸煙、病灶≥3cm以及伴有局部治療的患者治療有效率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.2 二線治療 徐建明等［4］用吉非替尼作為二線和二線以上方案治療156例晚期非小細(xì)胞肺癌，有效率為28.6%，中位進(jìn)展期為5.1個(gè)月，中位總生存期10個(gè)月，腺癌患者有效率顯著高于鱗癌患者 (P=0.026)，吉非替尼作為二線及二線以上方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌有較好的療效和安全性。

2.3 老年患者 老年患者對(duì)化療的耐受性差，對(duì)于這一特殊用藥人群，國(guó)內(nèi)研究評(píng)價(jià)了吉非替尼的療效。據(jù)張捷［5］等報(bào)道，治療晚期 NSCLC老年患者56例，疾病控制率60.71%，1年生存率32.8%，主要不良反應(yīng)為 I～I(xiàn)I度胃腸道反應(yīng)，皮膚反應(yīng)為主，毒性可耐受。顧愛(ài)琴等［6］報(bào)道，治療87例65歲以上NSCLC患者，總有效率為31.0%;疾病控制率為77.0%;1年生存率為52.9%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹 (56.3%)和腹瀉 (36.8%)，對(duì)于晚期NSCLC的老年患者，吉非替尼單藥治療有效且安全，其不良反應(yīng)均可耐受。

2.4 其它抗腫瘤作用 在多種腫瘤中都有EGFR的過(guò)度表達(dá)，研究表明吉非替尼對(duì)前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌有效。陳永昌等報(bào)道［7］Gefitinib能顯著抑制前列腺癌DU145細(xì)胞的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能與細(xì)胞生長(zhǎng)在G0/G1期阻滯及EGFR蛋白表達(dá)水平下調(diào)等因素有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明吉非替尼聯(lián)合FOLFIRI方案可以安全的作為一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌［8］。

3 安全性

大量臨床研究表明吉非替尼最常見(jiàn)的是皮疹、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高，而間質(zhì)性肺病少見(jiàn)。彭巍等［9］報(bào)道1例男性肺癌患者，給予吉非替尼250 mg/d，CT示雙肺間質(zhì)纖維化伴感染，提示應(yīng)在24～42d內(nèi)應(yīng)密切觀察患者的情況。據(jù)Dan－Fang Yan等［10］報(bào)道，1例患者出血發(fā)生吉非替尼聯(lián)合全腦放療治療后 (WBRT)1個(gè)月，另1例發(fā)生在腦轉(zhuǎn)移瘤8個(gè)月后，推測(cè)出血可能是吉非替尼治療引起的，并建議更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。

經(jīng)過(guò)大量臨床研究，分子靶向藥物吉非替尼的有效性和安全性得到進(jìn)一步證實(shí)，東方人、女性、肺腺癌、非吸煙者為吉非替尼良好療效的優(yōu)勢(shì)人群。合理應(yīng)用分子靶向藥物吉非替尼，有助于提高晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的臨床個(gè)體化治療水平，為患者制定出最優(yōu)的治療方案。

［1］姜學(xué)東，朱江，劉長(zhǎng)浩等．吉非替尼對(duì)人肺癌細(xì)胞A549生長(zhǎng)的影響［J］．武警醫(yī)學(xué)，2012，23(5):392－4．

［2］ C．Gridelli，F(xiàn)．De Marinisb，M．Di Maioc，et al．Ge?tinib as?rstline treatment for patients with advanced non－small－cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation:Review of the evidence［J］．Lung Cancer，2011，71，249 －57．

［3］李倩琴，李恩澤．吉非替尼作為一線治療非小細(xì)胞肺癌療效及相關(guān)影響因素［J］．臨床研究，2012，28(6):403－5．

［4］徐建明，李月敏，劉曉晴等．吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌［J］．中華腫瘤雜志，2007，29(1):66－9．

［5］張捷，徐曉輝，姜麗．吉非替尼治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［J］．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5(4):184－5．

［6］顧愛(ài)琴，高志強(qiáng)，王慧敏等．吉非替尼單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌老年患者的臨床分析［J］．上海交通大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版)，2011，31(3):305－9．

［7］陳永昌，陳衛(wèi)國(guó)，張杰等．吉非替尼對(duì)前列腺癌DU145細(xì)胞生長(zhǎng)增殖及表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白表達(dá)的影響［J］．中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2010，18(5):606－7．

［8］ Wolpin BM，Clark JW，Meyerhardt JA，et al．Phrase I study of gefitinib plus FOLFIRI in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer［J］．Clin Colorectal Cancer，2006，6(3)208 －13．

［9］彭巍，高杰，繆麗燕．耐藥性吉非替尼誘發(fā)肺間質(zhì)纖維化及肝損害死亡［J］．藥物不良反應(yīng)雜志2009，11(6):429－30．

［10］ Dan－Fang Yan，Sen－Xiang Yan，Jing－Song Yang et al．Hemorrhage of brain metastasis from non－small cell lung cancer post gefitinib therapy:two case reports and review of the literature［J］．BMC Cancer，2010，10(2):49－54．