韓 靜鄭珍珠賀肇東姚 欣胡 娟，2

1.福建中醫(yī)藥研究院，福建 福州 350003；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350122

紅景天苷對缺血性腦損傷的作用及機(jī)制

韓 靜1鄭珍珠1賀肇東1姚 欣1胡 娟1，2

1.福建中醫(yī)藥研究院，福建 福州 350003；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350122

紅景天苷是高原植物紅景天的主要活性成分，具有抗疲勞、耐缺氧、抗氧化、抗輻射、增強(qiáng)免疫等多種藥理作用。近年來研究顯示，紅景天苷對缺血性腦損傷具有保護(hù)作用，有望成為神經(jīng)保護(hù)劑用于腦缺血性疾病的治療。本文對紅景天苷防治缺血性腦損傷的作用及其機(jī)制做一綜述，為紅景天苷的進(jìn)一步開發(fā)研究提供依據(jù)。

紅景天苷；腦缺血；神經(jīng)保護(hù)

紅景天為景天科植物大花紅景天Rhodiola crenulata（Hook.f.et Thoms.）H.Ohba的干燥根及根莖。紅景天屬植物是我國傳統(tǒng)的藏族藥用植物，最早在 《神農(nóng)本草經(jīng)》和 《本草綱目》中都有記載，被列為藥中上品。紅景天植物主要分布在高海拔、高寒、干燥、缺氧、強(qiáng)紫外線照射、晝夜溫差大的地區(qū)，具有極強(qiáng)的環(huán)境適應(yīng)力和生命力。多年來研究表明紅景天具有與人參和刺五加類似的 “適應(yīng)原樣”作用，即增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)性和對物理、化學(xué)和生物學(xué)等各種有害刺激與損傷的非特異性抵抗力，使紊亂的機(jī)能恢復(fù)正常的作用。

紅景天苷（salidroside）是紅景天根和根莖中的主要活性成分，藥理學(xué)研究表明，紅景天苷具有廣泛的藥理活性，有增強(qiáng)免疫、抗疲勞、耐缺氧、抗輻射、抗自由基損傷等多種藥理作用。近年來，紅景天苷防治缺血性腦血管疾病的作用引起廣泛關(guān)注。

1 紅景天苷對缺氧缺糖神經(jīng)元的保護(hù)作用的體外研究

缺氧缺糖損傷的SH－SY5Y細(xì)胞模型和PC12細(xì)胞模型通常被作為腦缺血損傷的細(xì)胞模型用于藥物的體外篩選。據(jù)研究報道，在這兩種模型上，紅景天苷可劑量依賴性地抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低壞死百分率。這種神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制可能在于紅景天苷可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，減少乳酸脫氫酶 （LDH）的釋放［1］，恢復(fù)損傷細(xì)胞的線粒體膜電位，抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧 （ROS）的生成，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子Bcl－2和Bax的水平［2，3］。在原代培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞H2O2氧化損傷模型和原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞的谷氨酸損傷模型上，紅景天苷可抑制損傷所致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡以及caspase－3和鈣離子濃度的增加，調(diào)節(jié)促凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl－2的含量［4，5］。

2 紅景天苷對缺血性腦損傷的整體藥效研究

賈瑩等觀察發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注紅景天苷（8、4、2mg/kg）能明顯增加麻醉犬的腦血流量 （CBF）和降低腦血管阻力（CVR），對平均動脈壓 （MAP）和心率無明顯影響；在Pulsinelli四動脈結(jié)扎法大鼠全腦缺血再灌注模型上，靜脈注射紅景天苷（24、12、6mg/kg）能明顯縮短模型大鼠EEG和翻正反射恢復(fù)時間，降低腦勻漿依文思藍(lán)含量，維持血腦屏障的完整性［6］。

腦梗死體積和神經(jīng)功能損傷評分是評價急性缺血性腦卒中治療藥物最重要的療效指標(biāo)。紅景天苷預(yù)處理7天可顯著減少腦缺血再灌注大鼠的腦梗死體積，改善神經(jīng)整體功能評分［7］；一次性給予紅景天苷，24h后亦可觀察到顯著的藥效［8］。在線栓法制作的單純腦缺血模型上，術(shù)后給予紅景天苷（50mg/kg，qd，ip），在腦缺血后3h、24h、48h、3d、7d，模型組大鼠腦組織含水量顯著增加，在各時間點紅景天苷均可顯著降低腦組織含水量［9］。紅景天苷對腦缺血損傷尤其是急性腦缺血損傷具有顯著的神經(jīng)保護(hù)藥效。

3 紅景天苷抗腦缺血損傷的作用機(jī)制

3.1 改善腦缺血后大腦能量代謝障礙 腦缺血的發(fā)生導(dǎo)致局部腦組織的氧和葡萄糖供應(yīng)受阻而產(chǎn)生能量代謝物質(zhì)ATP耗竭的嚴(yán)重后果，是觸發(fā)腦缺血損傷級聯(lián)效應(yīng)的首要事件。據(jù)研究報道，紅景天苷可增加缺血腦組織能量代謝物質(zhì)ATP含量，降低無氧糖酵解產(chǎn)物L(fēng)D含量［10］，提高缺血再灌注后腦勻漿內(nèi)Na＋－K＋－ATP酶、Ca2＋－ATP酶的活力［11］，具有改善腦缺血后能量代謝障礙的作用。

3.2 減輕腦缺血后腦組織的氧化應(yīng)激損傷 大量氧自由基（ROS）導(dǎo)致的氧化應(yīng)激在腦缺血再灌注損傷中占重要地位。體外研究證實，紅景天苷具有很強(qiáng)的抗氧化活性［12］。在大鼠腦缺血再灌注模型上，紅景天苷可顯著減少缺血2h再灌注24h腦組織氧自由基 （ROS）的生成［13］，增加腦組織自由基清除劑超氧化物歧化酶 （SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）含量，提高GSH－Px活性，并降低可反映氧化損傷程度的丙二醛（MDA）含量和NO、iNOS的活性［14，15］。這些研究提示，抗氧化損傷可能是紅景天苷抗腦缺血損傷的重要機(jī)制之一。

3.3 抑制腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡 缺血性腦損傷包括腦細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡兩種細(xì)胞死亡形式。神經(jīng)細(xì)胞凋亡受多種基因與蛋白調(diào)控，Bcl－2家族是目前最受關(guān)注的細(xì)胞凋亡相關(guān)基因家族，該家族中抗凋亡因子Bcl－2和促凋亡因子Bax的比值在決定神經(jīng)細(xì)胞的存亡中起關(guān)鍵作用。王景葉等報道，紅景天苷可增加腦缺血再灌注大鼠凋亡抑制因子Bcl－2的表達(dá)，同時減少促凋亡因子Bax的表達(dá)，調(diào)節(jié)腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞抗凋亡－促凋亡平衡［16］。

3.4 促進(jìn)神經(jīng)再生 腦缺血損傷急性期之后神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)對減輕腦卒中后遺癥具有重要意義。腦神經(jīng)功能重建的機(jī)制包括神經(jīng)干細(xì)胞的增值、分化、成熟；神經(jīng)突觸環(huán)路的重新連接；神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生；血管發(fā)生；神經(jīng)血管的重建和功能恢復(fù)等。劉曉梅等的研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可減輕腦缺血再灌注后突觸損傷，增加損傷后突觸的數(shù)目，且突觸數(shù)密度恢復(fù)的時間提早［17，18］；提高與損傷后軸突再生密切相關(guān)的神經(jīng)生長蛋白GAP－43的表達(dá)［19］。無嘌呤無嘧啶位點/氧化還原因子－1（apurinic apyrimidic site/redoxfactor－1，APE/Ref－1）是一種具有修復(fù)DNA損傷和調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合活性的雙重功能的蛋白，在缺血后神經(jīng)元損傷的修復(fù)中發(fā)揮重要作用。紅景天苷可顯著提高大鼠腦缺血梗死灶周邊皮質(zhì)APE/Ref－1蛋白的表達(dá)水平，提示紅景天苷可促進(jìn)神經(jīng)元DNA修復(fù)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［20］。

此外，紅景天苷具有促神經(jīng)元樣細(xì)胞定向分化作用。紅景天苷藥物血清可劑量依賴性誘導(dǎo)新生大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化，且對所分化的神經(jīng)元細(xì)胞有促生長發(fā)育作用［21］。紅景天苷促大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞的誘導(dǎo)分化效應(yīng)與維甲酸相似［22］。這些研究提示紅景天苷可能具有促神經(jīng)再生的功能。

4 總結(jié)與展望

作為一種天然植物提取劑，紅景天苷毒副作用小［23，24］，藥理作用廣泛，應(yīng)用前景廣闊。紅景天苷對缺血性腦損傷的保護(hù)作用是多方面的，可能是一種潛在的具有多靶點作用的神經(jīng)保護(hù)劑。然而目前對紅景天苷抗腦缺血損傷的作用機(jī)制研究還不夠深入，其藥效作用靶點還不明確。腦缺血損傷的病理機(jī)制復(fù)雜，是個多環(huán)節(jié)損傷機(jī)制相互聯(lián)系的病理過程。今后的研究應(yīng)努力尋找紅景天苷對不同環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制之間的相互聯(lián)系，探討紅景天苷神經(jīng)保護(hù)藥效的作用靶點，為開發(fā)以紅景天苷為先導(dǎo)化合物的治療腦缺血的神經(jīng)保護(hù)劑奠定基礎(chǔ)。

［1］張文生，朱陵群，牛福玲，等.紅景天苷對缺氧/缺糖損傷神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用［J］.中國中藥雜志，2004，29（5）：79－82.

［2］龐鶴，朱陵群，張文生，等.紅景天苷對缺氧缺糖損傷的神經(jīng)細(xì)胞線粒體膜電位和凋亡的影響［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23（12）：2144－2146.

［3］Yu S，Liu M，Gu X et al.Neuroprotective effects of salidroside in the PC12 cellmodel exposed to hypoglycemia and serum limitation［J］.CellMol Neurobiol，2008，28（8）：1067－1078.

［4］Shi TY，F(xiàn)eng SF，Xing JH et al.Neuroprotective effects of Salidroside and its analogue tyrosol galactoside against focal cerebral ischemia in vivo and H2O2－induced neurotoxicity in vitro［J］.Neurotox Res，2012，21（4）：358－367.

［5］Chen X，Liu J，Gu X et al.Salidroside attenuates glutamate－induced apoptotic cell death in primary cultured hippocampal neurons of rats［J］.Brain Res，2008，1238：189－198.

［6］賈瑩，顏天華，王秋娟，等.紅景天苷對麻醉犬腦循環(huán)及大鼠全腦缺血再灌注的影響［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報，2008，39（1）：77－81.

［7］鄒毅清，蔡志揚(yáng)，毛燕飛，等.紅景天苷預(yù)處理對大鼠全腦缺血再灌注后神經(jīng)行為學(xué)的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2009，7（2）：130－134.

［8］楊德森，丁莉，李浩浩，等.紅景天苷對腦缺血再灌注大鼠行為及腦梗塞范圍的影響［J］.湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，11（6）：15－17.

［9］冉建華，孫善全，汪克建，等.紅景天苷對大鼠缺血性腦水腫的影響［J］.中草藥，2008，39（8）：1200－1204.

［10］楊德森，田先翔，李浩浩，等.紅景天苷對大鼠腦缺血再灌注損傷抗氧化活性的實驗研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2011，22（9）：2288－2290.

［11］顏天華，賈瑩，楊偉，等.紅景天苷對大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.中國藥理學(xué)通報，2008，24（11）：1521－1524.

［12］馬天翔，史寧，陳乾，等.紅景天中8種成分體外抗氧化作用的比較［J］.中國藥理學(xué)通報，2012，28（9）：1224－1228.

［13］劉建明，邱光明，王芳，等.紅景天苷對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2011，15（34）：1106－1107.

［14］顏天華，賈瑩，楊偉，等.紅景天苷對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2008，29（18）：1672－1675.

［15］楊德森，游秋云，田先翔，等.紅景天苷對老齡大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（9）：738－741.

［16］王景葉，于榕，姚明輝.紅景天苷對缺血再灌注大鼠腦組織損傷的保護(hù)作用［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2010，25（3）：456－459.

［17］劉曉梅，田國忠.紅景天苷對局灶性腦缺血再灌注大鼠突觸超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.解剖學(xué)研究，2009，31（5）：353－355.

［18］劉曉梅，劉斌，陳尚.紅景天苷對局灶性腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)可塑性的影響［J］.中國中醫(yī)藥科技，2010，17（1）：27.

［19］劉曉梅，董美蓉，王景霞.紅景天苷對局灶性腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)生長相關(guān)蛋白的影響［J］.解剖學(xué)研究，2009，31（4）：241－244.

［20］劉曉梅，王淑英，劉斌.紅景天苷對腦缺血再灌注大鼠腦神經(jīng)元APE/Ref－1的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2009，9（5）：518－520.

［21］張維燁，程桂芹，宋軍華，等.紅景天苷對新生大鼠海馬區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞分化的研究［J］.解剖科學(xué)進(jìn)展，2008，14（2）：205－208.

［22］張全偉，趙興緒，趙紅斌，等.紅景天苷體外誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞［J］.中國組織工程研究，2012，16（14）：2496－2504.

［23］朱玉平，朱江波，馬璽里，等.紅景天苷注射液對大鼠發(fā)育毒性的評價［J］.中國新藥雜志，2009，18（21）：2068－2071.

［24］朱玉平，張?zhí)鞂?，萬旭英，等.紅景天苷注射液遺傳毒性的研究［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2009，9（4）：279－282.

R282.7

A

1007－8517（2013）08－0031－02

2013.02.26）

福建省中醫(yī)藥研究院自主選題（2012fjzzyk－4）。

韓靜，女，博士、助理研究員，從事中藥藥理學(xué)研究。E－mail：smilinghj＠163.com。

胡娟，E－mail：huj＠fjtcm.edu.cn。