馬 超 金 明

年齡相關(guān)性黃斑變性 （age-related macular degeneration，AMD），又稱老年性黃斑變性，屬于難治性眼病，是目前老年人致盲的主要病因之一，發(fā)病率逐年增長，我國45 歲以上人群的患病率約為6%～l7%〔1〕。 臨床上將AMD 分為干性和濕性兩類：干性AMD 發(fā)展緩慢，表現(xiàn)為黃斑區(qū)脈絡(luò)膜玻璃膜疣（drusen）、視網(wǎng)膜色素上皮區(qū)域性萎縮（也稱地圖狀萎縮，geographic atrophy）；濕性AMD 表現(xiàn)為黃斑區(qū)的脈絡(luò)膜新生血管膜（choroidal neovascularization，CNV）形成，隨時可引起出血、滲出，視力驟降，最終形成纖維瘢痕，導(dǎo)致中央視力喪失。

有關(guān)AMD 的發(fā)病機制至今未明，目前主流的學(xué)說有免疫和炎癥學(xué)說、視網(wǎng)膜光感受器細胞外節(jié)轉(zhuǎn)化學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說及血管模式學(xué)說。 早在一個世紀前，便有人提出新生血管性AMD 的病理過程可能涉及炎性反應(yīng)，而且在AMD 患者尸體解剖中觀察到由炎性細胞組成的病灶，并得到現(xiàn)代免疫學(xué)研究結(jié)果證實〔2〕。越來越多的研究認為，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致AMD 發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)〔3-5〕。 炎性過程的局部活化，導(dǎo)致活化的補體成分、急性期反應(yīng)物、免疫調(diào)節(jié)物和其它炎性因子的聚集共同參與了AMD 發(fā)生的過程。 而美國NIH 的最新研究從分子水平上驗證了慢性炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致AMD 的重要原因之一〔6-7〕。

1 補體因子與AMD

補體因子與AMD 有一定的相關(guān)性，21 世紀初即有三項不同研究證明， 在人和動物模型玻璃膜疣上都可觀察到補體因子的沉積， 玻璃膜疣是干性AMD 的早期特征性表現(xiàn)，揭示了補體成分在AMD發(fā)病中的重要作用。

補體因素同樣也參與了濕性AMD-CNV 的形成過程。有報道認為補體因素在激活途徑中發(fā)生紊亂可以導(dǎo)致黃斑區(qū)細胞的嚴重損傷，對于AMD 發(fā)生起了重要作用〔8〕。 有報道〔9〕在AMD 患眼視網(wǎng)膜及玻璃膜疣上發(fā)現(xiàn)有補體終末產(chǎn)物及其他炎癥反應(yīng)標(biāo)記物，也支持這一論斷。

1.1 H 因子（factor H，CFH）

H 因子是參與了補體激活途徑的相關(guān)因子，H 因子編碼的蛋白可以抑制補體級聯(lián)反應(yīng)，通過與C3b 結(jié)合，抑制C3 轉(zhuǎn)化酶形成；還可水解C3b，調(diào)控補體激活反應(yīng)進程。CFH 也可結(jié)合C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）并抑制CRP 介導(dǎo)補體旁路活化。 因此，H 因子間接影響了AMD 發(fā)生。 有文獻報道CFH 在眼底各層細胞表面均有表達，包括視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和RPE 細胞〔10〕。 眼底細胞或全身系統(tǒng)CFH 功能受損可導(dǎo)致濕性AMD 患者眼底CNV 的形成，其機制可能是異常CFH蛋白降低對補體的調(diào)節(jié)能力，活化的補體引起細胞裂解，細胞裂解后釋放VEGF 和其它一些促炎性因子，繼而趨化炎性細胞，趨化的細胞又會釋放大量VEGF 等促血管生成因子，最終導(dǎo)致CNV 的形成和發(fā)展〔11〕。

1.2 C3 因子

由于補體系統(tǒng)在AMD 發(fā)病中的重要作用， 有學(xué)者選擇與之相關(guān)的補體途徑基因來篩選AMD 的致病候選基因。 在AMD 患者視網(wǎng)膜神經(jīng)、視網(wǎng)膜及RPE 上能夠檢測到C3 信使RNA 的存在〔12〕。 因此，推測C3 可能參與AMD 發(fā)病機制。

C3 是補體系統(tǒng)中含量最多、最重要的一個組分，處于經(jīng)典途徑和旁路途徑的匯合點，在補體系統(tǒng)活化過程中起著樞紐作用，并為替代途徑激活的關(guān)鍵分子。 C3 由α、β 兩條鏈組成，之間以二硫鍵相連結(jié)。α 鏈在半胱氨酸和谷氨酸殘基之間有一個內(nèi)硫酯鍵（Cys-S-CO-Glu），此環(huán)狀結(jié)構(gòu)水解后，會形成一個轉(zhuǎn)移性結(jié)合點，認為是C3b 由液相結(jié)合到固相上的結(jié)合條件，也是C3 以緩慢的速率水解導(dǎo)致其構(gòu)象改變，出現(xiàn)能與B 因子具有親和力的“變構(gòu)”C3b 的分子基礎(chǔ)。

Miho Nozaki〔13〕等人在AMD 患者玻璃膜疣中發(fā)現(xiàn)C3a 和C5a 的沉積。C3a 和C5a 是C3、C5 的生物活性碎片。C3a 能夠直接作用于肥大細胞和嗜堿性粒細胞，使之釋放組胺，引起血管擴張，通透性增加，平滑肌收縮及局部水腫；而C5a 的作用則比C3a 更強。 除此之外，二者還能通過C3aR、C5aR 影響生物活性反應(yīng)。在融合性及非融合性狀態(tài)下，C3a 和C5a 均能上調(diào)RPE 細胞VEGF 的表達，進而促進CNV 形成。

2 急性期蛋白（C 反應(yīng)蛋白，C-reactive protein,CRP）與AMD

近年來，越來越多的報道認為AMD 的發(fā)生與炎性因素關(guān)系密切。CRP 是一種在急性炎癥時出現(xiàn)的典型的急性時相蛋白，具有激活補體和促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬作用〔14〕，與多種慢性疾病的發(fā)病機制有關(guān)，包括糖尿病、癌癥、老年癡呆癥〔15〕、心血管疾病〔16〕。 在正常情況下以微量形式存在于健康人的血清中，當(dāng)機體有炎癥、感染或組織損傷時此蛋白會明顯升高，它不僅是炎癥標(biāo)志物，而且本身直接參與炎癥過程。 因此，近年來人們已把CRP 作為急性炎癥敏感但非特異的標(biāo)記物之一〔17〕。

近來的臨床研究反應(yīng)，CRP 在AMD 發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用，能夠調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜循環(huán)〔18〕，是AMD 保護性因子。 在AMD 患眼的Bruch's 膜、玻璃膜疣中，能夠發(fā)現(xiàn)包括C5b-9復(fù)合物在內(nèi)的補體激活產(chǎn)物沉積，認為C5b-9 可能是導(dǎo)致AMD 發(fā)病的重要因素，而CRP 通過與CFH 結(jié)合，能夠減少C5b-9 的沉積〔19〕，從而發(fā)揮保護作用。 J.M.Seddon〔20〕等研究發(fā)現(xiàn)，AMD 患者血清中C 反應(yīng)蛋白數(shù)量明顯高于對照組（P=0.024）。

3 白介素與AMD

白介素10（IL-10）是一種抗炎細胞因子，抑制T 細胞、巨噬細胞的功能及細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，IL-10 的缺失會導(dǎo)致多個位點的炎癥。IL-10 在調(diào)節(jié)血管生成過程中具有重要作用，年齡老化可促進視網(wǎng)膜組織中IL-10 表達增加，進而刺激巨噬細胞產(chǎn)生血管生長因子〔21〕，增加CNV 發(fā)生的危險性。

Stanley Park〔22〕等發(fā)現(xiàn)，在AMD 患者及AMD 鼠模型均有IL-17 表達水平的增高，并在此基礎(chǔ)上做了進一步的研究，證明AMD 組與正常組相比，IL-17A 及IL-17RC 表達水平均增高，從而證實了IL-17 在AMD 發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用這一假說。 Liu B〔23〕等人發(fā)現(xiàn)在AMD 患者血清中IL-17 和IL-22 水平明顯增高， 且C5a 在B7、IL-1β、IL-6 等因子的輔助下能夠刺激IL-22 和IL-17 的表達， 有可能是導(dǎo)致AMD患者這兩種因子增加的原因之一。

4 腫 瘤 壞 死 因 子（tumour necrosises factor，TNF-α）與AMD

TNF-α 是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，具有多種生物學(xué)作用，一方面參與機體的免疫防御功能，維持機體的穩(wěn)態(tài)及抵御各種致病因子， 可選擇殺傷腫瘤細胞；另一方面TNF-α 的異常分泌又可介導(dǎo)休克、炎癥反應(yīng)、組織損傷等病理生理反應(yīng)，參與細胞的凋亡過程。 免疫組化方法研究CNV 表明，具TNF-α 高表達的巨噬細胞，發(fā)生CNV的可能性更大。

有研究證實，TNF-α 能夠選擇性上調(diào)RPE 細胞和膠質(zhì)細胞表面C1s、C3、IL-1 和IL-8、CFB〔24〕的表達，同時能夠下調(diào)CFH 的表達〔25〕；RPE 細胞在刺激因子作用下產(chǎn)生的TNFα 與RPE 細胞表面TNF-α 受體結(jié)合而刺激VEGF 的產(chǎn)生，可能是CNV 中炎癥反應(yīng)與血管新生持續(xù)存在的原因。 姜巖〔26〕等采用免疫組織化學(xué)染色法檢測手術(shù)切除的AMD 患者的CNV 中TNF-α 的 表 達。 發(fā) 現(xiàn) 在 被 檢 測 的10 例AMD 患 眼CNV 中TNF-α 染色均呈陽性。 陽性染色細胞以視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細胞及巨噬細胞為主，且多見于CNV 增殖活躍的區(qū)域。其他炎性反應(yīng)因子例如ICAM-1 及HLA-DR 也有所表達。

5 中醫(yī)藥治療AMD 現(xiàn)狀

在中醫(yī)理論中，AMD 歸于中醫(yī)視瞻昏渺范疇， 黃斑區(qū)出血滲出性改變屬于暴盲。 中醫(yī)基礎(chǔ)理論認為AMD 與精、氣、血虧損有關(guān)，主要涉及腎、脾和肝臟，證候類型多表現(xiàn)為“氣虛”、“血滯”、“痰瘀”。

中醫(yī)藥在治療濕性AMD 方面確有優(yōu)勢，特別是從“治病求本”的角度可以調(diào)理臟腑、平衡陰陽，滋養(yǎng)肝目，相當(dāng)于改善了全身和黃斑區(qū)域的缺血缺氧狀況，為病情穩(wěn)定提供了保障；根據(jù)“標(biāo)本兼治”原則，中藥具有促進出血、滲出吸收，縮小黃斑區(qū)病灶范圍，提高視力的作用。

綜觀中醫(yī)眼科文獻，中醫(yī)治療AMD 重在辨證論治。 據(jù)文獻報道治療干性AMD 倡用補益（如：扶正固本、益氣復(fù)明、滋補肝腎等）；治療濕性AMD 方法不一, 崔紅培〔27〕對于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性主要從脾氣虛弱來論治，采用益氣復(fù)明湯治療37 例，觀察總有效率81.103%；曾平等〔28〕治療濕性AMD 采用辨證與辨病相結(jié)合，根據(jù)眼底所見分為3 期，初期：出血灶大、色鮮紅。 以清熱涼血，止血利水之法，用生蒲黃湯加減。 中期：出血灶逐漸吸收變小、黃白滲出灶明顯變大。治以止血活血，健脾化濕，藥用四君子湯加減。 后期：黃斑區(qū)出血灶完全吸收，滲出灶逐漸吸收，有瘢痕形成。 治以滋補肝腎，活血散結(jié)，方用六味地黃湯加減。 白世淼〔29〕等用補腎健脾、利濕化痰、化瘀止血法，臨床采用黃斑復(fù)明湯具有一定療效；唐由之〔30〕等認為瘀久，郁熱內(nèi)生，血熱互結(jié)，遮蔽神光則視直如曲，主張以涼血化瘀為治則遣方治療濕性AMD。

6 小結(jié)

臨床觀察和實驗研究表明AMD 是一種年齡相關(guān)性慢性炎癥性疾病，補體成分、急性期蛋白、白介素、腫瘤壞死因子均與AMD 的發(fā)病有關(guān)。 但是炎癥在AMD 發(fā)病中的確切機制，尚有待于進一步研究探討，了解這些機制將有助于探討AMD 的新治療途徑。

AMD 的中醫(yī)藥治療多以個體化辨證論治為特征；中藥毒副作用小、價格低廉是其優(yōu)點；效應(yīng)靶向、靶標(biāo)寬泛，缺乏規(guī)范統(tǒng)一大樣本、多中心的系統(tǒng)性研究結(jié)果是其不足。

[1] 武正清，曹盤娥，姚秀衡，等. 老年性黃斑變性的流行病學(xué)調(diào)查[J].中國中醫(yī)眼科雜志，1992，28（4）：246.

[2] 姜媛，孫曉東.炎癥在年齡相關(guān)性黃斑變性的發(fā)病機制中的作用[J].上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2008，28（6）：728-730.

[3] Hollyfield JG. Age- related macular degeneration： the molecular link between oxidative damage，tissue- specific inflammation and outer retinal disease： the Proctor lecture[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51（3）：1275-1281.

[4] Wang Y，Wang VM，Chan CC.The role of anti- inflammatory agents in age-related macular degeneration treatment[J].Eye，2011，25（2）：127-139.

[5] Patel M，Chan CC.Immunopathological aspects of age-relatedmacular degeneration[J].Semin Immunopathol，2008，30（2）：97-111.

[6] Seddon JM， Reynolds R， Shah HR， et al. Smoking， dietary betaine，methionine，and vitamin D in monozygotic twins with discordant macular degeneration：epigenetic implications[J].Ophthalmology，2011，118（7）：1386-1394.

[7] Nussenblatt RB，Byrnes G，Sen HN，et al.A randomized pilot study of systemic immunosuppression in the treatment of age-related macular degeneration with choroidal neovascularization [J]. Retina，2010，30（10）：1579-1580.

[8] Hageman GS，Anderson DH，Johnson LV，et al.A common haplotype in the complement regulatory gene factor H （HF1/CFH）predisposes individuals to age-related macular degeneration[J].Prog Retinal Eye Res，2001，20（6）：705-732.

[9] Holers VM，Thurman JM.The alternative pathway of complement in disease：opportunities for therapeutic targeting[J].Mol Immunol，2004，41（2-3）：147-152.

[10] Sivaprasad S，Chong NV. The complement system and age-related macular degeneration[J].Eye，2006，20（8）：867-872.

[11] Klein RJ，Zeiss C，Chew EY，et al.Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration[J]. Science， 2005，308（5720）：385-389.

[12] Mullins RF， Russell SR， Anderson DH， et al. Drusen associated with aging and age-related macular degeneration contain proteins common to extracellular deposits associated with atherosclerosis，elastosis， amyloidosis， and dense deposit disease[J]. Faseb J，2000，14（7）：835-846.

[13] Nozaki M， Raisler BJ， Sakurai E， et al. Drusen complement components C3a and C5a promote choroidal neovascularization[J].Pnas，2006，103（7）：2328-2333.

[14] 海林，楊春旭，陳彥華，等.急性一氧化碳中毒血清C 反應(yīng)蛋白的變化及臨床意義[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2004，24（3）：224.

[15] 徐江平，畢炳添，林煥冰，等.C 反應(yīng)蛋白參與阿爾茨海默病發(fā)病機制[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2011，9（25）：2011.

[16] Nako u ES， Libero poulos EN， Milionis HJ， et al. The role of C -reactive protein in therosclerotic cardiovascular disease： an over view[J].Curr Vasc Pharmacol，2008，6（4）：258-270.

[17] Sierra R， Rello J， Bailén MA， et al. C-reactive protein used as an early indicator of infection in patients with systemic inflammatory response syndrome[J]. Intensive Care Med，2004，30（11）：2038-2045.

[18] Colak E， Majkic-Singh N，Zoric L， et al. The role of CRP and inflammation in the pathogenesis of age-related macular degeneration[J].Biochem Med （Zagreb），2012，22（1）：39-48.

[19] C.Mold，H.Gewurz，T.W.Du Clos.Regutation of complement activation by Crection protein[J]. Immunopharmacology，1999，42（1/3）：23-30.

[20] Seddon JM， Gensler G， Miltonet RC， et al. Association Between C-Reactive Protein and Age-Related Macular Degeneration[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2004，45（10）：3387.

[21] Apte RS，Richter J，Herndon J， et al. Macrophages inhibit neovascularization in a murine model of age-related macular degeneration[J].PLos One，2006，3（8）：1371.

[22] Stanley Park，De Fen Shen， Lai Wei， et al. IL-17A and IL-17RC Expression in the Macula of the Human Eye with Age-Related Macular Degeneration[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2012，53（3）：1667.

[23] Baoying Liu， Lai Wei， Meyerle C， et al. Complement component C5a proments expression of IL-22 and IL-17 from human T cells and its implication in age-related macular degeneration[J]. Journal of Translational Medicine，2011，15（9）：111.

[24] Chen M，Muckersie E，Robertson M，et al. Up-regulation of complement factor B in retinal pigment epithelial cells is accompanied by complement activation in the aged retina[J].Exp Eye Res，2008，87（6）：543-550.

[25] Luo C，Chen M，Xu H.Complement gene expression and regulation in mouse retina and retinal pigment epithelium/choroid[J].Mol Vis，2011，17（6）：1588-1597.

[26] 姜巖，何世坤.腫瘤壞死因子在年齡相關(guān)性黃斑變性脈絡(luò)膜新生血管膜中的表達[J]. 眼科研究，2005，23（6）：568-571.

[27] 崔紅培，周尚昆，毛海燕.益氣復(fù)明湯治療濕性脾氣虛弱型老年性黃斑變性37 例觀察[J].四川中醫(yī)，2006，24（2）：94-94.

[28] 曾平，歐陽芳，李曉霞.中藥為主治療濕性老年性黃斑變性[J].中國中醫(yī)眼科雜志，2006，16（2）：112-113.

[29] 白世淼，秦杏蕊，戎曙欣.黃斑復(fù)明湯治療老年黃斑變性的臨床觀察[J].四川中醫(yī)，2008，26（2）：101-102.

[30] 張勵，唐由之，馮俊.中藥治療濕性老年性黃斑變性臨床觀察[J].中國中醫(yī)眼科雜志，2005，l5（1）：2-4.