傅大治 傅華洲 杭州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 杭州 310005

四君子湯防治白血病研究進(jìn)展

傅大治 傅華洲 杭州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 杭州 310005

四君子湯 白血病 防治

四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草組成[1]。具有益氣健脾，扶正固本之功效，主治脾胃氣虛，運(yùn)化無(wú)力等證。本方以人參為君，甘溫益氣，健脾養(yǎng)胃；白術(shù)為臣，苦溫健脾燥濕；茯苓為佐，甘淡健脾滲濕；炙甘草為使，益氣和中，調(diào)和諸藥[2]。研究顯示，方中人參、白術(shù)可增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能；茯苓可激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)釋放具有抗腫瘤作用的細(xì)胞因子，增加NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞功能；甘草的有效成分甘草甜素可增加干擾素的產(chǎn)生，同時(shí)，其還具有糖皮質(zhì)激素樣作用[3-4]。近年來(lái)，本方在腫瘤防治中應(yīng)用廣泛。本文將其在白血病防治研究進(jìn)展綜述如下，供同仁參考。

1 防治組織細(xì)胞癌變

組織細(xì)胞長(zhǎng)期處于放、化療物質(zhì)及病毒感染時(shí)，可發(fā)生癌變。微核（micronuclei）是在細(xì)胞分裂間期游離于主核之外的圓形或橢圓形結(jié)構(gòu)，是染色體損傷造成的，微核率的改變可以反映細(xì)胞的突變率。何文斌等[5]在四君子湯對(duì)抑制環(huán)磷酰胺誘發(fā)微核試驗(yàn)中證實(shí)，四君子湯可明顯降低環(huán)磷酰胺誘發(fā)小鼠骨髓細(xì)胞的微核率，并且藥量和微核率成反比，顯示四君子湯可通過(guò)抑制組織細(xì)胞突變率來(lái)防治惡性腫瘤。

2 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)

人急性髓性白血病干細(xì)胞（leukemia stem cells，LSC）是白血病細(xì)胞中存在的一種類(lèi)似正常造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）的，但數(shù)量較少且具有自我更新能力，分化潛能的細(xì)胞[6]?；熆梢詺⑺腊籽〖?xì)胞克隆，但無(wú)法消滅LSC，LSC的存在是白血病容易復(fù)發(fā)及耐藥的原因[7]。文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道，四君子湯可以誘導(dǎo)LSC的分化，使之成為成熟細(xì)胞，從而失去自我更新能力，更容易受到常規(guī)的化療藥物的攻擊；也可能是下調(diào)LSC中原癌基因的表達(dá)水平，阻滯細(xì)胞進(jìn)入G2期或M期，抑制其更新并誘導(dǎo)程序性死亡。

3 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞可通過(guò)血行、淋巴道、浸潤(rùn)等方式轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特性，也是腫瘤患者死亡的重要因素。四君子湯可明顯提高效應(yīng)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，從而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[10]。井小會(huì)等[11]從四君子湯君藥人參中分離提純的人參皂苷Rg3腹腔注射對(duì)小鼠肝癌H22腹水瘤進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，人參皂苷Rg3抑制腹水產(chǎn)生，使腹水中腫瘤細(xì)胞數(shù)和瘤細(xì)胞存活率下降。文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道，四君子湯中人參皂苷能抑制腫瘤新血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

研究表明，腫瘤的發(fā)生不僅與細(xì)胞迅速生長(zhǎng)增殖有關(guān)，而且與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[14]。目前細(xì)胞凋亡調(diào)控與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)之一。機(jī)體內(nèi)多種途徑均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，如白介素2、白介素4、白介素10、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，機(jī)體還可通過(guò)細(xì)胞間相互作用如FAS和FAS配體活化介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[15-16]。研究證實(shí)四君子湯中各種藥物均能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：侯毅鞠、陳小紅、楊展等[17-19]研究證實(shí)人參皂苷可誘導(dǎo)K562細(xì)胞（人紅白血病細(xì)胞）、人髓性白血病細(xì)胞株（HL-60）、淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株（Jurkat細(xì)胞）凋亡。楊勇[20]等實(shí)驗(yàn)研究表明茯苓多糖可下調(diào)bcl-2（B細(xì)胞淋巴瘤中鑒定出來(lái)的癌基因）基因mRNA和蛋白的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。徐瑞榮等[21]試驗(yàn)研究顯示，白術(shù)可降低髓細(xì)胞性白血病干細(xì)胞FIT3和N-ras基因表達(dá)。

5 提高機(jī)體免疫力

研究表明，T細(xì)胞活化能夠增強(qiáng)細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子的分泌，從而和腫瘤免疫密切相關(guān)[22]。四君子湯和重組白介素2合用可明顯增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，增加白介素2活性和巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞殺傷力[23]。吳軍等[24]研究發(fā)現(xiàn)四君子湯可有效逆轉(zhuǎn)環(huán)磷酰胺對(duì)小鼠胸腺和脾臟的抑制作用，使胸腺細(xì)胞增殖，白細(xì)胞總數(shù)上升，同時(shí)可以使脾指數(shù)增加，活化其周?chē)腂、T細(xì)胞，增強(qiáng)其抗體釋放能力，從而提高機(jī)體的免疫力。溫慶祥等[25]研究四君子湯對(duì)脾虛患者免疫功能的影響顯示，四君子湯可提高血清白介素4、白介素8、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A水平，提高機(jī)體免疫能力。

6 減少腫瘤放化療副作用

放化療是治療惡性腫瘤的重要手段。但是放化療可以損傷機(jī)體的免疫系統(tǒng)，引起骨髓抑制等。四君子湯以健脾為主，能夠有效保護(hù)骨髓造血功能，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，增強(qiáng)免疫功能。裘維焰等[26]為了觀察四君子湯合用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)因子對(duì)小鼠抑瘤率和免疫調(diào)節(jié)作用，把小鼠分為四君子湯+白介素-2組、四君子湯+α-干擾素組、白介素-2組、α-干擾素組和對(duì)照組，結(jié)果顯示四君子湯能明顯提高抑癌率，并提高T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率和NK的活性。吳軍等[27]研究證明，四君子湯可以提高小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化清酶（CAT）、還原型谷胱甘肽（GSH）的含量，且提高程度與方藥的濃度成正比關(guān)系。

7 提高腫瘤晚期患者的生活質(zhì)量

劉帆[28]研究顯示四君子湯可明顯提高晚期腫瘤患者的KPS評(píng)分，治療組KPS平均得分74.38；而對(duì)照組平均得分43.29（P＜0.05）。四君子湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫，改善飲食，幫助睡眠，減輕臨床癥狀等，提高晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量。

四君子湯可通過(guò)防治組織細(xì)胞癌變，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，提高機(jī)體免疫力，減少腫瘤放化療副作用，改善晚期腫瘤患者生活質(zhì)量多種途徑來(lái)提高抗腫瘤效果。目前對(duì)于四君子湯加味復(fù)方制劑對(duì)抗腫瘤作用機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步深入探討。

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最后，會(huì)議的籌備與組織也是展示中國(guó)數(shù)學(xué)教育實(shí)力的重要因素．如此規(guī)模的會(huì)議對(duì)中國(guó)數(shù)學(xué)教育界是前所未有的挑戰(zhàn)，是一項(xiàng)紛繁復(fù)雜的系統(tǒng)工程．包括當(dāng)?shù)亟M織委員會(huì)（LOC）的組成，責(zé)任的分擔(dān)與落實(shí)，IPC會(huì)議的召開(kāi)，資助委員會(huì)的組建與會(huì)議，爭(zhēng)取各個(gè)方面的支持，等等．還有會(huì)議網(wǎng)站的建設(shè)與維護(hù)，信息發(fā)布；參會(huì)人員報(bào)名、提交論文、審稿、資助申請(qǐng)與注冊(cè)程序的適時(shí)啟動(dòng)；落實(shí)會(huì)議申辦書(shū)所列的各種硬件條件，包括會(huì)場(chǎng)安排、交通組織、食宿設(shè)施落實(shí)．

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2013-05-10

杭州市衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2012B002）