魏瑞華 郝永娜 趙少貞

自身免疫相關(guān)性干眼動物模型的研究進展△

魏瑞華 郝永娜 趙少貞

［Rec Adv Ophthalmol，2012，32(7):690-693］

干眼;干燥性角結(jié)膜炎;自身免疫性淚腺炎;動物模型

干眼是最常見眼病之一，損傷眼表和視力，影響生活質(zhì)量，其發(fā)病機制尚未完全明了，這嚴(yán)重限制了對干眼的有效治療。值得關(guān)注的是，較為嚴(yán)重的干眼類型多見于自身免疫相關(guān)性干眼。近年來，隨著轉(zhuǎn)基因小鼠和敲除基因小鼠的出現(xiàn)及分子遺傳學(xué)和免疫學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，人們已經(jīng)成功建立了許多新的干眼動物模型，對自身免疫相關(guān)性干眼的研究有重大價值。

［眼科新進展，2012，32(7):690－693］

由于淚液的質(zhì)和量的異常引起的淚膜不穩(wěn)定、眼表損害和眼睛不適癥狀稱為干眼，又稱干燥性角結(jié)膜炎，是眼科最常見的眼病之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，可造成視力模糊、眼表損害，甚至發(fā)生角膜潰瘍危及視力，極大地影響了患者的生活質(zhì)量［1－2］，其中絕大多數(shù)為原發(fā)性干眼，發(fā)病機制尚不明確。值得關(guān)注的是，較為嚴(yán)重的干眼類型多見于自身免疫病相關(guān)的干眼，如Sj?gren綜合征(SS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、移植物抗宿主病、多結(jié)節(jié)性動脈炎及進行性全身硬化癥等［3］，均提示免疫調(diào)節(jié)異常可能與干眼的發(fā)生密切相關(guān)，而且，大量研究證實原發(fā)性干眼是一種炎癥性自身免疫性眼?。?－5］，主要表現(xiàn)為眼表自身免疫性T細胞的浸潤，淚腺功能單位(淚腺、角膜、結(jié)膜、瞼板腺以及連接它們的感覺和運動神經(jīng))的長期慢性炎癥，可導(dǎo)致角膜屏障功能的喪失，眼表上皮細胞的凋亡，杯狀細胞的喪失及眼表的鱗狀化生。目前，由于干眼的發(fā)病機制尚未完全明了，其治療受到嚴(yán)重限制，主要治療方法是使用人工淚液的替代療法暫時緩解眼表癥狀，但卻不能長期治愈?？梢?，干眼研究任重而道遠。

動物實驗是研究干眼發(fā)病機制及疾病過程的重要手段，干眼模型是動物實驗的工具。以往建立干眼動物模型的方法包括摘除淚腺、改變動物性激素分泌水平、去除淚腺或眼表的神經(jīng)支配等。近期的研究結(jié)果指出免疫改變在干眼的發(fā)病機制中起到主導(dǎo)作用:干眼患者除表現(xiàn)為淚腺CD4+T淋巴細胞為主的淋巴細胞浸潤(淚腺炎)外，常常同時伴有結(jié)膜細胞浸潤(角膜結(jié)膜炎)，淚液促炎因子增加，抗炎或免疫抑制劑如甾體類激素、環(huán)孢霉素A治療有效等，均表明干眼是免疫介導(dǎo)的眼病。目前研究建立的動物模型主要為誘導(dǎo)眼表或淚腺產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的自身免疫相關(guān)的干眼模型。常用于建立干眼動物模型的動物主要有兔、鼠和狗等。隨著轉(zhuǎn)基因小鼠和敲除基因小鼠的出現(xiàn)及分子遺傳學(xué)和免疫學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，近年來成功建立了許多新的動物干眼模型，用這些動物模型可探討炎癥、免疫調(diào)節(jié)、細胞凋亡、淚液高滲透性以及激素在干眼發(fā)生中的作用，了解每種動物模型的優(yōu)缺點，對干眼的研究將產(chǎn)生一個更清晰的視野。本文就自身免疫相關(guān)性干眼動物模型的研究進展作一綜述。

1 鼠干眼動物模型

1.1 MRL/+和MRL/lpr小鼠MRL/+和MRL/ lpr小鼠常被用作SLE的研究［6－8］，亦有研究發(fā)現(xiàn)MRL/+和MRL/lpr小鼠可發(fā)展為淚腺炎、涎腺炎、腮腺炎及舌下腺炎，而且與人類SS相似，其淚腺以CD4+T淋巴細胞浸潤為主要特征，雌性表現(xiàn)的更為嚴(yán)重［9］。數(shù)年來，MRL/+和MRL/lpr小鼠一直是國外常用的唾液腺和淚腺損傷的自身免疫性疾病模型之一。Van Blokland等［9］研究發(fā)現(xiàn)，MRL/lpr小鼠在鼠齡1個月時出現(xiàn)淚腺炎癥，而MRL/+小鼠在3個月時出現(xiàn)，也沒有MRL/lpr小鼠表現(xiàn)得嚴(yán)重，這提示淋巴增生基因(lymphoproliferation，lpr)的變異不是干眼形成的原因，僅僅是加速或加劇了干眼的發(fā)生。有研究認(rèn)為lpr基因的變異不是導(dǎo)致淚腺微環(huán)境改變的唯一因素，因為MRL/lpr小鼠缺陷性淋巴細胞的凋亡可導(dǎo)致全身產(chǎn)生Fas抗原。另外，Toda等研究發(fā)現(xiàn)，雄性C3H/lpr小鼠和系統(tǒng)性淋巴細胞增生性疾病(generalized lymphoproliferative disease，gld)小鼠的淚腺中淋巴細胞未發(fā)生變異，他們認(rèn)為lpr基因的變異不能引起自身免疫性病變。以上研究提示，F(xiàn)as抗原和Fas抗體并不是淚腺免疫損害的關(guān)鍵因素。Jabs等［10］認(rèn)為該模型的免疫病理機制主要是淚腺組織中IL－4與B7－2發(fā)生的Th2型超敏反應(yīng)。

1.2 非肥胖性糖尿病小鼠及其同類系小鼠干眼模型

1.2.1 非肥胖性糖尿病小鼠20 a前，野生型非肥胖性糖尿病(the nonobese diabetic mouse，NOD)小鼠系被廣泛用于胰島素依賴型糖尿病的動物模型，如今，鑒于NOD小鼠系與SS的自然病程非常相似(外分泌腺分泌功能下降和淋巴細胞浸潤)，現(xiàn)已成為研究SS的良好動物模型。自2000年以來，利用NOD小鼠進行的研究主要涉及基因表達［11］、細胞因子［12］、抗體［13］、相關(guān)蛋白［14］、酶［15］等方面內(nèi)容，并且發(fā)現(xiàn)了一些新的抗原受體［16］。

1.2.2 NOD.B10-H2b同類系小鼠NOD小鼠同人類SS一樣，其遺傳性不依賴或很少依賴主要組織相容性(MHC)基因，此在NOD.B10－H2b同類系小鼠身上首次得到證實，其MHC分子中的I－Ag7片段被C57BL/10小鼠的H2b基因所取代。NOD.B10－H2b同類系小鼠沒有胰島炎癥表現(xiàn)，也不發(fā)展為糖尿病，而是與人類SS表現(xiàn)相似，包括唾液腺和淚腺損害，因此，此NOD同類系小鼠已經(jīng)成為研究原發(fā)性SS的標(biāo)準(zhǔn)模型［17］。

1.2.3 C57 BL/6.NOD-Aec1Aec2同類系小鼠 NOD小鼠盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了19個以上的胰島素依賴型糖尿病(insulin－dependent diabetes，Idd)基因位點，但僅Idd3和Idd5這兩個位點與唾液腺和淚腺分泌功能降低和腺體炎性細胞浸潤密切相關(guān)。Nguyen等［18］人將Idd3和Idd5分別導(dǎo)入到非易感型C57BL/6系的BL6染色體3(Ace1)和1(Ace2)上，得到的C57BL/6.NOD－Aec1Aec2鼠成為Sj?gren綜合征表型而不是糖尿病表型［19］。進一步的研究顯示，SS的臨床前期表現(xiàn)(如細胞凋亡蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶和PSP蛋白水解酶的高表達及細胞凋亡的增加和蛋白質(zhì)分泌的改變等)與染色體1上的Idd5位點有關(guān)，而SS免疫學(xué)方面的表現(xiàn)(如T、B淋巴細胞的激活、促炎性細胞因子的高表達、自身抗體的出現(xiàn)及分泌功能的喪失等)與染色體3上的Idd3位點有關(guān)。以上研究也說明C57BL/6.NOD－Aec1Aec2小鼠既保留了NOD小鼠的SS相似性，而且具備基因優(yōu)越性，是SS研究的良好動物模型［18］。

1.3 新西蘭白鼠與黑鼠的F1雜交鼠新西蘭白鼠與黑鼠的F1雜交鼠(NZB/NZW F1鼠)是新西蘭黑鼠(NZB)和新西蘭白鼠(NZW)雜交后所得的雜種第一代。自身免疫現(xiàn)象與人類SS非常相似，也是雌性表現(xiàn)得嚴(yán)重些［20］。關(guān)于該模型淚腺損害對眼表影響的報道很少，僅在1987年時，Gilbard等［21］報道淚腺損害與眼表疾病并不一定相關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)雖然已發(fā)生淚腺炎的NZB/NZW F1鼠的角膜上皮出現(xiàn)了異常缺損，但是其淚液滲透壓卻仍然正常。

1.4 NFS/sld小鼠NFS/N小鼠自發(fā)性常染色體隱性突變便得NFS/sld小鼠模型，這種小鼠在切除胸腺3 d后，其下頜下腺、腮腺和淚腺會自發(fā)出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥性改變，且雌性重于雄性，目前并未見其他器官出現(xiàn)明顯炎癥性損害的報道。有研究報道可以從3d－Tx－NFS/sld小鼠的唾液腺中提純出來自身抗原胞襯蛋白，它是細胞凋亡蛋白酶3裂解的產(chǎn)物，被認(rèn)為是SS唾液腺損傷的主要因素［22］?？梢?，這種模型是研究Sj?gren綜合征細胞凋亡機制的理想模型。尚未見該模型眼表改變的相關(guān)報道，另外，由于胸腺切除對機體免疫系統(tǒng)有多種負面影響，限制了這種模型在長期研究中的應(yīng)用。

1.5 Id3基因敲除小鼠Id3基因敲除小鼠以B淋巴細胞增殖降低及T淋巴細胞異常分化為主要特征，它們可發(fā)展成與人類相似的SS，表現(xiàn)為唾液腺和淚腺分泌功能降低及腺體內(nèi)炎性細胞浸潤，而且血清中可檢測到SSA和SSB自身抗體［23］。但是，有研究表明，Id3在人類SS中的作用還不是很清楚，白種人唾液腺上皮細胞、唇唾液腺及外周T細胞存在Id3表達，而核苷酸多形性與正常人相比未發(fā)現(xiàn)差異［24］，而且這種小鼠早期發(fā)展成癌癥，而SS表型出現(xiàn)較晚，這大大限制了其應(yīng)用。

1.6 BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠BAFF是腫瘤壞死因子家族的一個配體，具有刺激B淋巴細胞生長和存活的作用。這種模型可隨著年齡的增長發(fā)展為Sj?gren綜合征表型，表現(xiàn)為下頜下腺的損害、唾液腺體內(nèi)淋巴細胞浸潤或涎腺炎及唾液腺分泌減少［25］。雖然此模型不能產(chǎn)生Sj?gren綜合征自身抗體，但是卻可以在唾液腺體周邊發(fā)現(xiàn)B淋巴細胞區(qū)，從而可用于淋巴細胞的研究。

2 自身免疫性淚腺炎型兔干眼模型

與小鼠相比，兔眼可暴露眼表面積大，標(biāo)準(zhǔn)的干眼臨床檢查，如淚膜破裂時間、熒光素或虎紅染色等在兔眼易于操作。近年來，Wei等［26］和Guo等［27］成功建立了一種自身免疫性淚腺炎型兔干眼模型，具體方法如下:切除兔一側(cè)下淚腺，體外分離培養(yǎng)淚腺上皮細胞(可表達MHCII分子，具有抗原遞呈作用) 2 d，然后與自體外周血淋巴細胞混合培養(yǎng)5 d，自體外周血淋巴細胞被激活后，把這些激活的自體外周血淋巴細胞直接經(jīng)靜脈注入或直接注入對側(cè)淚腺，2～4周后便可得到一種自身免疫性淚腺炎和涎腺炎的兔干眼模型，表現(xiàn)為淚腺腺體內(nèi)CD4+T淋巴細胞浸潤、淚液分泌量顯著減少、淚膜穩(wěn)定性明顯下降和眼表虎紅染色明顯增強。Ding等［28－29］應(yīng)用此模型研究發(fā)現(xiàn)，該模型淚腺內(nèi)Na+/K+－ATP酶亞單位α1、α2、β1、β2和β3的mRNA和蛋白表達及水通道蛋白有顯著改變，提示該改變可能參與SS淚腺病理改變和其分泌功能。另外，Thomas等［30］采用自體外周淋巴細胞注射的方法獲得自身免疫性淚腺炎兔模型，6個月后給予環(huán)孢菌素A治療，發(fā)現(xiàn)淚液分泌輕度增加，淚腺內(nèi)CD4+T淋巴細胞浸潤顯著減少，提示SS患者環(huán)孢菌素A長期治療可能有效。

3 狗的自發(fā)性角結(jié)膜干燥癥

1979年Quimby發(fā)現(xiàn)某些狗會自發(fā)產(chǎn)生角結(jié)膜干燥癥(KCS)。一項關(guān)于460條狗的研究數(shù)據(jù)顯示，其自發(fā)性KCS的發(fā)病率約為35%，其中美國的克卡犬發(fā)病率最高(20.6%)，但是，發(fā)病率較低(1.2%)的米格魯獵犬常被用于實驗研究［31］。目前，狗的這種自發(fā)性KCS病因尚不清楚，但是越來越多的研究證實狗KCS是一種與人類SS相似的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為淋巴細胞凋亡大大減少，而結(jié)膜上皮細胞和淚腺腺細胞凋亡大大增加。這種KCS狗可有中重度干眼表現(xiàn)，而且眼表面積大易于做臨床觀察，現(xiàn)已成為KCS病理生理學(xué)研究和藥物治療的良好模型，如局部應(yīng)用環(huán)孢菌素A的療效觀察等［32］。

4 鼠、兔、狗干眼動物模型的比較

各類基因敲除、轉(zhuǎn)基因小鼠是目前常用的干眼模型。小鼠基因模型的優(yōu)勢在于能夠研究特定基因在干眼發(fā)生中的作用，模擬人類干眼的某一特征，其缺陷是不能展示其全部病理特征［33］，不能觀察干眼發(fā)病過程中不同時期的病理生理變化，而且小鼠干眼發(fā)病與MHC基因無明顯相關(guān)性，并且雄性發(fā)病較重，這些均與人類Sj?gren綜合征患者高度表達MHC及女性患病率高的特點截然相反。另外，鼠干眼模型主要表現(xiàn)為淚腺炎性反應(yīng)，很少伴發(fā)淚液分泌功能障礙和眼表炎癥，并且眼表面積小，評估困難［34－36］。與鼠模型比較，兔干眼模型在研究淚腺及眼表改變方面具有優(yōu)勢:(1)兔結(jié)膜和淚腺顯微解剖結(jié)構(gòu)、免疫組織化學(xué)特征與人類十分相似［37］;(2)兔和人類眼表組織免疫反應(yīng)與全身免疫反應(yīng)均是相對獨立的［38－39］;(3)兔干眼模型可同時表現(xiàn)淚腺、眼表炎癥和淚液分泌功能降低［40］;(4)兔眼球體積大，性格溫順，便于干眼發(fā)病過程中各個時期的觀察。但是，兔干眼模型也有其局限性，如兔的淚腺非常發(fā)達，杯狀細胞密度高，加之有第三眼瞼(相當(dāng)于一個軟性接觸鏡)的存在，增加了兔干眼模型制作的難度。此外，目前市場上抗兔單克隆抗體較少，限制了此模型進一步進行炎性因子或細胞因子的檢測。狗的眼球體積較大，易于干眼觀察，亦是常用干眼動物模型之一。狗干眼模型的最大優(yōu)勢在于，其淚腺中即存在自身免疫性炎癥反應(yīng)，因而它們本身即存在一定程度的干眼，這種干眼模型很適合觀察抗炎藥物(如環(huán)孢菌素A)的療效。如果摘除狗的淚腺及第三眼瞼，則造模時手術(shù)操作比兔更容易。但是，狗比較兇猛，飼養(yǎng)及檢查不如兔和鼠方便，價格亦較兔和鼠昂貴。

5 小結(jié)

綜上所述，現(xiàn)在已經(jīng)建立了許多自身免疫性干眼動物模型，并且從多方面模擬了干眼發(fā)病的各個階段，但是目前尚未見有一種模型能夠完全反映人類自身免疫性干眼復(fù)雜的發(fā)病機制及其自然病程。相信隨著科研技術(shù)的不斷提高，對各種自身免疫相關(guān)性干眼模型的深入研究和干眼模型的優(yōu)化，人類將發(fā)現(xiàn)更加優(yōu)化的動物模型為探討原發(fā)性干眼的發(fā)病機制和治療提供新思路。

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Research advances in animal models of autoimmune related dry eye

WEI Rui-Hua，HAO Yong-Na，ZHAO Shao-Zhen

dry eye;keratoconjunctivitiis sicca;autoimmune dacryoadenitis;animal model

Dry eye is one of the most common eye diseases，which can affect the surface of eye，vision acuity and the quality of life.However，the effective treatment of dry eye has limited seriously because its pathogenesis is not clear.Notably，the more serious dry eye types are the autoimmune related dry eye.In recent years，with the emersion of transgenic mice and gene knock-out mice，and the rapid development of molecular genetics and immunology，many new animal models of dry eye have been established，which are significant to the study of autoimmune related dye eye.

date:Feb 3，2012

date:Apr 19，2012

NationalNatural Science Foundation ofChina(No: 81100646);Tianjin Science Committee NaturalScienceFoundation(No: 11JCYBJC26000)

Responsibleauthor:ZHAOShao－Zhen，E－mail:weirhua2009@126.com

魏瑞華，女，1974年出生，天津人，博士，副主任醫(yī)師。主要研究方向:屈光及眼表疾病。E－mail: weirhua126@126.com

About WEI Rui-Hua:Female，born in 1974，MD.E－mail:weirhua2009@ 126.com

2012－02－03

2012－04－19

本文編輯:董建軍

國家自然科學(xué)基金資助(編號:81100646);天津市科委自然科學(xué)基金資助(編號:11JCYBJC26000)

300384天津市，天醫(yī)科大學(xué)眼科中心天津醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院

趙少貞，E－mail:weirhua 2009@126.com

From the Tianjin Medical University Eye Center，Tianjin Medical University Ophthalmology＆Optometry College，Tianjin 300384，China

【實驗研究】